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亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性与血脂水平和冠心病的关系
[11-02-2811:03:00]作者:张琳,尹瑞兴编辑:studa20【摘要】亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR是叶酸和同型半胱氨酸(Hcy代谢的关键酶之一。它在叶酸代谢、DNA甲基化和DNA合成等方面起重要作用。MTHFR基因突变引起酶耐热性和活性降低,导致叶酸水平降低,血浆Hcy浓度升高和DNA低甲基化,从而造成一系列病理改变,引发多种疾病。MTHFR有多种突变类型,本文对MTHFRC677T多态性及其与血脂水平和冠心病关系的研究进展作一综述。【关键词】亚甲基四氢叶酸还原酶;基因多态性;脂质;冠心病
亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR是叶酸和同型半胱氨酸(Hcy代谢的一个关键酶。它的主要生化功能是催化还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酶磷酸(NADPH介导的从5,10-亚甲基四氢叶酸到5-甲基四氢叶酸的还原反应。5-甲基四氢叶酸是组织和血清叶酸的主要形式,参与体内多种重要的生化反应。自1994年Goyette等首次将人类MTHFR基因成功克隆并定位以来,MTHFR基因及其多态性的研究引起了人们的广泛关注。已有研究发现MTHFR基因存在多种突变类型,本文综述MTHFRC677T基因多态性及其与血脂水平和冠心病关系的研究进展。1MTHFR的基因结构和生化特点
1.1MTHFR的基因结构人类MTHFR基因位于染色体1p36.3,基因克隆全长17kb,包含11个外显子和10个内含子,外显子的长度分别为99~252bp,内含子的长度分别为192~981bp,其cDNA序列长2.2kb。该基因的编码产物是含有656个氨基酸残基、相对分子质量为150kDa的同源二聚体,其氨基酸序列高度保守,与鼠MTHFR基因具有90%同源性。MTHFR基因可能存在表达上的复杂性,还发现了一个相对分子质量为77kDa的亚基,说明MTHFR存在同工酶[1]。1.2MTHFR的基因分布及功能MTHFR是重要的一碳单位代谢酶,相对分子量为74.5kD,主要存在于动物的肝脏中,参与体内Hcy和甲硫氨酸之间的循环。它将体内的5,10-亚甲基四氢叶酸还原为5-甲基四氢叶酸。5-甲基四氢叶酸是组织和血清叶酸的主要形式,参与体内多种重要的生化反应,比如嘌呤和嘧啶的合成,并为DNA、RNA和蛋白质的甲基化提供甲基,影响DNA代谢。另一方面血清叶酸和维生素B12水平与血浆Hcy水平呈负相关,Hcy合成和代谢途径及其相关的酶系统缺陷、营养缺乏(叶酸、维生素B12和维生素B6都可引起高Hcy血症。5-甲基四氢叶酸作为甲基供体,在甲硫氨酸合酶的催化下,以维生素B12为辅酶,使血液中同型半胱氨酸发生再甲基化,生成甲硫氨酸,从而维持血浆Hcy的正常水平。许多研究表明,正常的MTHFR活性能够保持叶酸和甲硫氨酸循环的有效性,保证DNA合成和甲基化的正常进行,并维持体内Hcy的正常水平。相反,MTHFR酶活性的改变会导致5-甲基四氢叶酸生成障
碍,引起高半胱氨酸血症、高半胱氨酸尿症和血浆低甲硫氨酸,同时也会影响DNA合成和甲基化,从而造成一系列病理改变,引发多种疾病。
1.3MTHFR基因C677T多态性到目前,已发现MTHFR基因有多种突变类型,不同的基因突变类型对MTHFR的酶活性和热稳定性产生不同的影响。1994年,Goyette等首次发现了MTHFR基因的3个突变位点,其中有2个错义突变和1个无义突变。次年,Fross等在冠心病患者体内发现了MTHFRC677T突变位点。它是目前发现的MTHFR基因最常见的不耐热错义突变,不易受外界环境的影响,是单核苷酸多态性位点(SNP。该位点位于MTHFR基因第4个外显子叶酸盐结合位点上,该基因677位密码子胞嘧啶(C被胸腺嘧啶(T