老年人退行性心脏瓣膜疾病

作者：何青 作者单位：100730 卫生部北京医院心内科

【关键词】 老年人 退行性心脏瓣膜疾病

心脏瓣膜疾病是心血管系统的常见疾病之一。随着人口的老龄化，老年人退行性心脏瓣膜疾病（或称老年人钙化性心脏瓣膜疾病）已成为老年人的常见疾病。

早在1904年，Monchkebery首先发现人在衰老过程中会出现退行性变，引起主动脉瓣的钙化、狭窄，1910年Dewisky首先描述了二尖瓣环的钙化。随着心脏超声技术的普及和发展，人们对此的认识逐步深入。不少国际性研究涉及瓣膜疾病的领域，尤其是发达国家较早地关注到了老年人退行性心脏瓣膜疾病的问题。

1 老年人退行性心脏瓣膜疾病的流行病学现状

赫尔辛基老龄研究（Helsinki Ageing Study）［1］,显示577名75～86岁的健康者有53%的人存在主动脉瓣膜的钙化。以多普勒测量瓣口面积小于1.2 cm2计算，存在中度至重度主动脉瓣狭窄的，在75～76岁人群中为2.5%，而85～86岁人群上升至8.1%。1997年美国Stewart等［2］报道了心血管健康研究（Cardiovascular Health Study）的结果。该研究中有5201例≥65岁老年人，其中男性2239例，女性962例，之前均无心血管性疾病。这一人群经心脏超声筛查，出现瓣膜回声增强和瓣叶增厚但尚无瓣叶活动受限的诊断为主动脉瓣硬化；若瓣叶增厚且收缩期开放减少，前向的跨瓣流速增加（≥2.5 m/s）的诊断为主动脉瓣狭窄。结果提示主动脉瓣硬化的发生率为26%，主动脉瓣狭窄为2%，在≥75岁的人群中，主动脉硬化的发生率为37%，主动脉狭窄为2.6%。与退行性心脏瓣膜疾病相关的独立危险因素有年龄（年龄每增长10岁危险增长2倍）、性别（男性为女性的2倍）、吸烟（仍然吸烟者危险增加35%）和高血压（有高血压病史者危险增加20%）。作者认为与主动脉瓣硬化和狭窄相关的临床因素明确，且类似于动脉粥样硬化的危险因素。2003年发表的欧洲心力衰竭研究（EuroHeart Failure Survey）［3］纳入了46788例患者，其中11327例（占24%）患者可疑或确诊为心力衰竭。与冠心病相关的心力衰竭占68%，扩张型心肌病占6%，而29%患者的心力衰竭可能由心脏瓣膜疾病引起。急性冠状动脉综合征欧洲心脏研究（Euro Heart Survey of Acute Coronary Syndromes）［4］纳入了10207例急性冠脉综合征的患者，其中489例（4.8%）合并有明确的瓣膜疾病，其中缺血性二尖瓣反流和钙化性主动脉瓣狭窄多见。这些瓣膜疾病患者往往是老龄、女性或合并有糖尿病、慢性肾病等，他们常有心力衰竭病史、心脏缺血事件或有过再血管化治疗。患有瓣膜疾病患者院内和30 d病死率明显高于非瓣膜疾病患者，分别为13.4%和15.5%比6.4%和7.7%。在瓣膜性心脏病欧洲心脏研究（Euro Heart Survey on Valvular Heart Disease）［5］中，共5001例瓣膜疾病患者，平均年龄为（64±14）岁。未手术的人群中，44.3%为主动脉瓣病变，其中主动脉瓣狭窄占3/4；34.3%为二尖瓣病变，其中2/3为二尖瓣关闭不全。主动脉瓣狭窄的病因中大部分为退行性 钙化性病变，占81.9%，风湿性占11.2%，先天性占5.6%，剩余1.3%为心内膜炎后患者。二尖瓣关闭不全的病因多为退行性改变，二尖瓣狭窄多为风湿性病变。手术治疗的患者中46%为主动脉瓣狭窄。氯沙坦高血压终点减少干预研究（Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study，LIFE)［6］的心脏超声亚组分析，55～80岁的患者中,主动脉瓣硬化的检出率在入组时是40.4%，主动脉瓣狭窄的检出率是1.6%，4年后的随访中，检出率分别上升至63%和4%。解放军总医院1986—1992年尸检心脏瓣膜疾病110例中，中青年组未见钙化，50～60岁有轻度瓣膜钙化，而60岁以上者瓣膜钙化检出率随年龄增长而增高，且联合瓣膜疾病增多；老年人瓣膜疾病与性别有关，主动脉钙化或硬化，男女比例为2∶1；二尖瓣环钙化多见于女性，男女比例为1∶2［7］。

尽管上述的研究侧重点不同，但都不同程度地反映出退行性瓣膜疾病是很常见的疾病，在老年人尤其明显。在各种瓣膜疾病中以主动脉瓣狭窄最为突出，在≥65岁人群中占2%～7%［3］。据估计到2020年，仅在欧洲即有3500000人患主动脉瓣硬化，150000人患重度主动脉瓣狭窄。

2 发病机制探讨

老年人退行性瓣膜疾病被认为是心脏瓣膜中纤维结构的非炎性、慢性退行性改变，其发生与多种因素相关。除了心脏瓣膜的衰老和长期的血流动力学因素外，研究提示还有其他参与因素。瓣膜钙化不仅是老化的结果，而且是一个主动进展的结果。这一发展和糖尿病、血脂紊乱、高血压、吸烟等相关。

2.1 动脉粥样硬化

退行性瓣膜疾病和动脉粥样硬化有许多共同特征。早期的病理改变包括基底膜断裂，之后是炎性细胞如巨噬细胞和T淋巴细胞移行、脂质包括载脂蛋白（apo）B、apoA、apoE等的浸润，继而发生的炎症激活肌成纤维细胞释放细胞因子，如肿瘤坏死因子（TNF）Α、转化生长因子（TGF）Β，促进基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）的表达。细胞因子的释放通过上调MMPs和骨形态发生蛋白启动血管壁或瓣膜上的钙化过程，也就是促进成骨的发生。然而，退行性变的特殊的细胞和遗传机制影响主动脉瓣的改变。瓣膜除了有承受压力的特殊环境特点，其血管钙化的相关分子机制以及不同细胞的表达相关。瓣膜上缺少平滑肌细胞，而在血管系统的粥样病变上这是非常重要的。反之，瓣膜含有肌成纤维细胞它的增殖会降低一氧化氮的水平，还有血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ）、局部的组织生长因子和血小板源生长因子的表达。MMPs在人类主动脉瓣疾病中起了一定的作用。尽管主动脉瓣狭窄可比主动脉瓣关闭不全的钙化、炎性反应、毛细血管化更加明显，但两者有相似的细胞外基质重塑的组织学表现。增加的MMP 9和MMP 3显示严重的主动脉瓣狭窄其炎症状态更为明显。另外在动物实验中apoE缺失小鼠可发生主动脉瓣的硬化，使得异常钙化部位邻近的成骨相关标记物呈阳性。高血压实验的新西兰大白兔也可发生主动脉瓣的硬化。

2.2 钙化和骨的形成

在钙化的主动脉瓣、低密度脂蛋白受体相关蛋白（low density lipoprotein receptor related protein 5，Lrp5）、骨钙素和其他骨软骨分化标志物的蛋白和基因表达均增高。因而瓣膜性心脏病的发病被认为和软骨内成骨过程有关，在二尖瓣和主动脉瓣出现软骨化与骨化。Lrp5旁路的上调可能起了一定的作用［8］。有报道提示心脏瓣膜中含有骨相关蛋白，如骨桥蛋白、骨基质蛋白等，认为心脏瓣膜钙化与骨组织钙化相似，是主动调节过程。Shetty等［9］通过培养瓣膜移植物发现重度钙化在狭窄的瓣膜最为突出，钙化的部位与骨钙素相关，骨的碱性磷酸酶（AKP）表达增高。钙化的瓣膜有骨特异性转录因子Cbfa 1、骨黏连蛋白和骨桥蛋白的表达,而在正常瓣膜是不存在的。影响钙盐代谢的其他相关疾病如原发性甲状旁腺功能亢进症、慢性肾病等，也与瓣膜性疾病密切相关。另外，血脂紊乱尤其是LDL C的增高，氧化型的脂蛋白具有高度的细胞毒性，可刺激炎症的反应过程，对瓣膜的影响类似动脉粥样硬化的发展过程；炎症反应、局部细胞的死亡，伴随凋亡小体的清除障碍，多种炎症细胞和炎性介质参与了心脏瓣膜的钙化机制，使瓣膜发生异位钙化。

2.3 遗传因素

瓣膜疾病的最常见表现主动脉瓣狭窄具有家族聚集性的特点。Probst等［10］报道了1992—2002年对法国南部的2527例钙化性主动脉瓣狭窄手术患者的区域分布，家族随访结果提示钙化性主动脉瓣狭窄的分布有高度的不均匀性，接受手术治疗的地区有很大不同，在每1000名居民中，从1.13例至9.38例不等。在患者最为集中的地区，发现5个家系，各有3个以上的兄弟姐妹进行了手术，其中最大的一个家系研究可追溯到400多年前的同一祖先，在13代人中，34个核心家庭，有48人患有严重的钙化性主动脉瓣狭窄。这一发现提示在部分患者中存在着遗传的因素。先前曾有报道主动脉瓣患者的一级亲属中，<65岁者的年死亡风险是其他人的4倍［11］。

还有报道关于NOTCH 1突变和退行性瓣膜疾病相关。NOTCH 1转录因子调节成骨分化和瓣膜的发育，这一基因的功能突变可增加造骨细胞的形成和钙化，改变瓣膜的结构。2005年自然杂志（Nature）报道了两个瓣膜异常和严重钙化的患者群体存在NOTCH 1的基因突变［12］。

人心房离子通道和转运亚基基因的表达和退行性瓣膜疾病相关。Gaborit等［13］量化分析了29例心房组织的mRNA表达，其中有7例窦性心律的瓣膜性心脏病患者，11例心房颤动的瓣膜性心脏疾病患者和11名健康人。研究发现瓣膜性心脏疾病的心脏离子通道基因表达有重要改变，并对瓣膜疾病是否发生心房颤动有一定的关联。

2.4 代谢综合征增加主动脉瓣钙化的风险

Katz等［14］对6780例患者进行电子束CT扫描研究，其中包括代谢综合征患者1550例，糖尿病患者1016例，健康对照4024名。结果显示，经校正后发生主动脉瓣钙化的相对风险在代谢综合征组男性为1.7（1.32～2.19），女性为1.45（1.11～1.90）；在糖尿病组男性为1.73（1.33～2.25），女性为2.21（1.54～2.94）；与对照组相比均有明显的增加。在另外一个代谢综合征对主动脉瓣狭窄患者预后影响的研究中，105例平均主动脉瓣面积1.08 cm2的患者随访28个月，代谢综合征患者其线性进展速度增加2倍，3年的无事件生存率也降低。多元统计分析提示代谢综合征是瓣膜狭窄进展的独立预测因子（P=0.006），也是无事件生存的独立危险因素（OR=3.85, P＜0.001)。但是在研究中存在一些不足，如观察期间半年1次心脏超声检查，随访时间仅3年，患者的基线资料如症状、心功能分级、左室射血分数等没有提供，这些可能影响对结果的评价［15］。

3 退行性心脏瓣膜疾病的处理

退行性心脏瓣膜疾病治疗理念在不断变化着。外科瓣膜置换术是治疗本病的重要手段。近年的研究提示退行性瓣膜疾病和动脉粥样硬化有明确相关性，纠正各种致动脉硬化的危险因素，在此病的预防和治疗中应该是非常重要的方面。但至今为止，除了调脂治疗，尚无针对其他心血管危险因素的临床研究显示控制这些因素后有利于控制退行性瓣膜疾病的进展，这些因素包括高血压、糖尿病、吸烟等。

3.1 3 羟基 3 甲基戊二酰基辅酶A(HMG CoA)还原酶抑制剂

HMG CoA还原酶抑制剂或称他汀类药物，在胆固醇的合成中起抑制作用。有大量的研究将他汀类药物作为退行性瓣膜疾病的一种治疗选择［16］。他汀类药物除了降低血脂水平，还从多方面阻止退行性瓣膜疾病的进展。首先他汀类药物影响多条与发生退行性瓣膜疾病密切相关的通路，它可明显的下调多种炎性细胞因素的表达，如瓣膜间质细胞的组织生长因子（TGF Β 1）、肿瘤坏死因子 Α（TNF Α），还可下调巨噬细胞和内皮细胞中TNF Α的表达［17］。数种他汀类药物可抑制兔血管平滑肌细胞和巨噬细胞分泌MMPs［18］。他汀类药物除了可以改变退行性心脏瓣膜的炎性环境，在体外试验还可特异性地抑制钙化过程，如它可以下调人主动脉瓣膜间质细胞骨形成蛋白（bone morphogenic protein，BMP） 2和BMP 6的表达，抑制AKP的活性（成骨细胞分化的标志）［9］。一些回顾性的临床试验提示他汀类药物治疗明显减缓退行性瓣膜疾病的进展［13］。以心脏超声测量主动脉狭窄程度，电子束CT扫描测定主动脉瓣钙化积分，观察到他汀类药物治疗减轻主动脉狭窄进程约50%［19］。有人认为他汀类药物这种减缓主动脉瓣狭窄的作用为独立于降脂外的作用。在前瞻性临床研究中，结果尚不十分明确。在苏格兰地区主动脉狭窄和降脂治疗（Scottish aortic stenosis and lipid lowering therapy，SALTIRE）研究中，严重主动脉瓣狭窄患者（平均瓣口面积1.03 cm2）随机进入阿托伐他汀组(n=77)或对照组(n=78)，平均随访25个月，未观察到阿托伐他汀治疗组终止或逆转主动脉瓣的狭窄进程［20］。但在另一个试验瑞舒伐他汀对主动脉瓣内皮的作用(rosuvastatin affecting aortic valve endothelium，RAAVE)中，患者(n=121)为中到重度的主动脉瓣狭窄（平均瓣口面积1.23 cm2）,其中61例血脂增高的给予瑞舒伐他汀治疗，另外60例血脂正常者作为对照。平均随访(73±24)周。结果提示用药组LDL C明显降低，其较对照组的狭窄进展（主动脉瓣流速和瓣口面积）有明显减少。这是第一个前瞻性研究，证实他汀类药物治疗对延缓主动脉瓣狭窄进程的有益作用［21］。这两个研究的不同结果引起人们进一步的思考和讨论。SALTIRE纳入的研究人群的主动脉瓣已严重钙化，而在RAAVE研究中，未进行瓣膜钙化的量化。作者认为后者研究人群瓣膜钙化较前者人群为轻。因此虽然他汀类药物未能停止或逆转钙化瓣膜狭窄的进展，但它仍可能防止了它的发展。另1个体外研究提示他汀类药物治疗可抑制瓣膜的钙化，但刺激成骨细胞的钙化［22］。还有报道约15%终末期钙化性主动脉瓣病患者的瓣叶上出现层状骨化，并伴仍有活性的成骨细胞［23］。因此在什么阶段开始使用他汀类药物可明显改变其预后仍是目前还不能回答的问题。目前正在进行的相关前瞻性研究如SEAS(Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis), ASTRONOMER (Aortic Stenosis Progression Observation: Measuring the Effects of Rosuvastatin)和STOP AS (Stop Aortic Stenosis) 等将研究不同的主动脉瓣狭窄患者，其结果可能有助于回答这些问题。

3.2 血管紧张素转换酶抑制剂

血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）对主动脉瓣膜硬化的作用究竟如何还存在一些疑问。从病理生理学的角度，ACEI对阻止病变的进展应该是有利的。血管紧张素转换酶(angiotensin converting enzyme,ACE)在瓣膜钙化的过程中起到重要作用。首先ACE存在于病变的瓣膜，而正常瓣膜上不会存在。这些ACE主要和细胞间质的apoB有关［24］。明显病变的瓣膜还会有AngⅡ和AngⅡ受体AT 1，这表明肾素 血管紧张素和钙化性瓣膜疾病的发生应该有一定关系。虽然对于严重的主动脉瓣狭窄患者，ACEI属相对禁忌证，但早期应用ACEI可能延缓主动脉瓣硬化至狭窄的过程。回顾性资料也提示虽然未设发现ACEI能抑制主动脉瓣狭窄的进展，但它和减缓主动脉瓣膜钙盐聚集相关［25］。然而LIFE研究的亚组分析对主动脉瓣膜疾病的进展得出不同的结论［6］。在这个研究中，960例年龄在50～80岁的高血压患者，均有存在左室肥厚的ECG证据。他们被随机分入不同的治疗组，一组以氯沙坦为基础治疗，另一组用阿替洛尔。分别在基线水平、1、2和4年时行心脏超声检查。结果提示主动脉硬化的发生基线水平为40%，第4年随访时为64%。无论是从正常到主动脉硬化还是从主动脉硬化到主动脉瓣狭窄，两组均同样的未显示出抑制主动脉病变进展的作用。由于ACE抑制后并未显现更加有利，因而对ACE的抑制究竟是否可减缓主动脉瓣硬化提出质疑。但是该研究未设空白对照组，没有与未治疗者对比；此外病变程度的判断、瓣膜形态的正常、硬化或狭窄均为肉眼分类，缺乏精确性。总之，ACEI在退行性心脏瓣膜疾病的发展中究竟有多少作用还不明确，但ACEI对主动脉狭窄患者的心脏重构有良好的作用［26］。

3.3 MMPs抑制物

MMPs具有降解血管壁细胞外基质的能力，在血管重塑中扮演了重要的角色。MMPs介导的弹力蛋白降解与主动脉钙化相关［27］。对于心脏瓣膜，MMPs有助于维持瓣膜组织的完整性和柔韧性。由于炎性反应MMPs被过度的表达时，可以引起异常的瓣膜重塑和钙化。需要有研究证实，如果抑制了MMP的活性，血管和瓣膜组织的钙化也应该减少。

3.4 介入治疗

瓣膜置换术作为严重主动脉瓣疾病的重要治疗手段早已为大家所接受。老年人退行性瓣膜疾病随年龄的增长而增加，80多岁甚至90多岁的老年人患有严重主动脉瓣病变的数量也逐渐增多。作为一个临床医生在为高龄老人选择开胸手术治疗时，会考虑到和高龄相关的各个方面，权衡利弊。高龄老人的手术成功率已有很大改进，但仍不理想。医院病死率和卒中发生率分别为8.5%和8.0%［28］。其次，许多高龄老人尽管明白手术治疗的益处，但仍拒绝外科手术。因而介入治疗作为微创手术更是老年人的选择之一。

介入治疗包括经皮主动脉瓣球囊扩张术（percutaneous balloon aortic valvuloplasty，BAV）和经皮穿刺主动脉瓣置换术。BAV始于20世纪的80年代。当初这项技术主要用于心源性休克或顽固性心力衰竭的重症患者。美国心肺血液研究所（NHLBI）的一项有关BAV的注册研究报告［患者平均年龄（78±9）岁，行BAV20年以上］，提示在相对年轻患者（可能长寿的），BAV有较高的再狭窄率和/或需要重复干预。此后BAV的使用受到限制。同时研究报告也提示较高的24 h内并发症发生率（167例/672例，占25%）和病死率（17例/672例，占3%）［29］。并发症中包括20%患者需要输血，主要和导管进路的血管并发症有关。其他还有血流动力学的不稳定，如低血压、心律失常、肺水肿、需心肺复苏、气管插管机械辅助通气等等。住院期间总的心血管病死率达8%。有报道生存者在之后的1年半内症状缓解，但再狭窄和再度收入院治疗常见［30］。大部分的高龄患者因太虚弱无法承受BAV或换瓣术。和无主动脉瓣狭窄的人群相比，不论瓣膜病变的严重程度如何其中位预计生存仅2年。BAV术后无事件生存最重要的预测因素是左室射血分数的基线水平（>25%）［31］。由于BAV存在这些问题，其使用受到一定的限制。但在那些药物治疗效果不好、高龄的高危患者，BAV对改善症状还是有益的。BAV的作用机制包括对钙化结节沉积的主动脉瓣叶间的机械性的撕裂，改善主动脉根部的弹性和瓣口的开放程度；也可使瓣叶微撕裂，水平分离已胶原纤维化的瓣口，甚或可分开已融合的瓣叶，增加僵硬钙化的主动脉根的顺应性，并增加瓣叶的弹性。

介入治疗的另一领域是经皮穿刺主动脉瓣置换术。经皮置入基于支架的心脏瓣膜正在成为一个可行的治疗方法，尤其是对那些严重主动脉瓣狭窄合并多种并发症，不能耐受开胸行换瓣手术的患者。1992年Andersen等［32］报道，尝试在实验猪模型上经导管行人工心脏瓣膜的置入术。2002年Cribier等［33］报道首次成功为钙化性主动脉狭窄患者实施经导管人工主动脉瓣置入手术。之后采用顺行进路或逆行进路的研究均有报道。手术成功率大于75%，并且瓣膜开口面积和血流动力学参数得到即刻改善。短期随访（2～6个月）提示术后的心脏事件的发生率有所降低。这一新的技术有待于进一步完善。

3.5 组织工程和干细胞

外科的瓣膜修补术和机械或生物瓣膜置换术是退行性瓣膜疾病治疗的最后手段。近年来手术技术和瓣膜设计已改进了许多，但诸如血栓栓塞、人工瓣膜置换术后心内膜炎、抗凝治疗和血流动力学的影响等始终困扰着患者。生物人工瓣膜的血栓栓塞风险小一些，但其使用寿命较机械瓣膜短。组织工程学一直在努力构建一种持久的生理瓣膜。较早的尝试是使用无细胞异种移植物作为构架，再采用患者的细胞重新构成瓣膜，但因免疫排异等多种问题未能成功［34］。之后人们又尝试采用生物可降解材料的构架再生瓣膜组织。当特殊的构架材料被吸收后，仅剩余患者自身组织细胞。这一技术被成功地用于一些动物实验。Steinhoff等［35］报道，在快速生物可吸收构架上种植肌成纤维细胞和内皮细胞后，移植入小羊的肺动脉瓣并工作了5个月，其瓣膜的细微结构、机械性能、细胞外基质的形成等类似于正常瓣膜。

由于干细胞具有分化为不同细胞类型的特点，很多研究将干细胞作为组织工程学心脏瓣膜的细胞来源。Sutherland 等［36］用生物降解构架植上羊骨髓组织中的间充质干细胞，制成心脏半月瓣，其功能可维持4个月。进一步的研究发现瓣膜在体内发生改变，细胞类型和结构组成都和自身瓣膜类似。组织工程学和干细胞的联合应用可能将为瓣膜疾病的治疗提供乐观的前景。

4 瓣膜退行性变的预后

主动脉瓣硬化是最为常见的退行性变，以往的观点认为这种瓣膜的退行性变是一种和年龄相关的生理过程，没有明确的临床相关意义。但是在大于80岁的老年人中有50%并不存在主动脉瓣硬化。进一步的临床研究提示这种退行性变代表一种动态改变的现象，它与动脉粥样硬化的各种危险因素、心血管疾病的发病率、病死率明显相关。如心血管健康研究中，年龄、男性、吸烟、高血压史、LDL C/Lp(a)升高等均和主动脉瓣的硬化和狭窄相关［5］。随访资料提示心血管事件发生率在有瓣膜硬化者明显高于无硬化者，心血管性死亡、急性心肌梗死、心力衰竭的相对风险分别高达66%、46%、33%。由于主动脉瓣硬化和动脉粥样硬化性心血管疾病的密切相关性，有人提出主动脉瓣硬化是"冠状动脉的窗户"(a window to the coronary artery)［37］。一旦出现主动脉瓣狭窄，其预后和进展速度相关。关于主动脉瓣的进展也有报道，随访发现每年瓣口面积减少约0.1 cm2［38］。加速病变的相关因素有3个方面，即与患者相关的因素（老年、吸烟、高血压、肥胖/糖尿病、血脂紊乱、慢性肾功能衰竭、合并冠心病），与血流动力学相关的因素（左室收缩功能异常或低心排、运动时有血流动力学的改变、透析治疗）和与瓣膜相关的因素（二尖瓣畸形、退行性主动脉瓣狭窄、瓣膜钙化合并反流、已存在轻至中度的狭窄）。

在退行性瓣膜疾病病变中，二尖瓣环钙化是另一个重要的改变。一系列的研究提示二尖瓣环钙化也和心血管疾病的发病率和病死率相关。弗明翰心脏研究(Framingham Heart Study) ［39］中，1197例研究对象心脏超声随访了16年，14%有二尖瓣环钙化。钙化范围每增加1 mm，心血管疾病的风险、病死率和总死亡率，经基线危险因素调整后，约增加10%。

总之，老年人瓣膜疾病起病隐匿，发展缓慢，瓣膜的狭窄和关闭不全程度多不严重，对血流动力学的影响可以较小，长期无明显症状，或仅表现为其并发症的症状。老年人退行性瓣膜疾病变主要累及左心瓣膜，常见的有主动脉瓣和二尖瓣环钙化，可单独存在或两者并存。右心瓣膜受累少见。当疾病发展到一定程度，可出现诸如心绞痛、心律失常等症状。体征上包括心脏杂音和伴发疾病或并发症的体征。超声心动图检查在疾病的诊断中有重要的地位［40］。

临床的处理需根据患者的局部和全身情况综合考虑。主动脉瓣狭窄伴有严重临床症状时，主动脉瓣置换术总是放在首位考虑。患者合并的疾病情况，而不仅仅是年龄，决定了外科手术的风险。主动脉瓣关闭不全可以增加左心室压力和容量负荷，因而需要密切观察患者的左心功能代偿情况，出现临床症状也是瓣膜置换术的指征。2006年ACC/AHA和2007年ESC分别发表了瓣膜性心脏病的治疗指南，对不同瓣膜疾病及特殊病例如老年人的瓣膜疾病均提出了处理建议，这对我们临床实践有一定的指导意义。

【参考文献】

［1］Lindroos M, Kupari M, Heikkila J, et al. Prevalence of aortic valve abnormalities in the elderly: an echocardiographic study of a random population sample. J Am Coll Cardiol,1993, 21:1220 1225.

［2］Stewart BF, Siscovick D, Lind BK, et al. Clinical factors associated with calcific aortic valve disease. Cardiovascular Health Study. J Am Coll Cardiol, 1997, 29:630 634.

［3］Cleland JG, Swedberg K, Follath F, et al. The EuroHeart Failure survey programme a survey on the quality of care among patients with heart failure in Europe. Part 1: patient characteristics and diagnosis. Eur Heart J， 2003, 24:442 463.

［4］Hasdai D, Lev EI, Behar S, et al. Acute coronary syndromes in patients with pre existing moderate to severe valvular disease of the heart: lessons from the Euro Heart Survey of acute coronary syndromes. Eur Heart J, 2003, 24:623 629.

［5］Iung B, Baron G, Butchart EG,et al. A prospective survey of patients with valvular heart disease in Europe: The Euro Heart Survey on Valvular Heart Disease. Eur Heart J, 2003, 24:1231 1243.

［6］Olsen MH, Wachtell K, Bella JN,et al. Effect of losartan versus atenolol on aortic valve sclerosis (a LIFE substudy). Am J Cardiol, 2004, 94:1076 1080.

［7］王从容,王士雯,韦立新,等.老年退行性心脏瓣膜钙化的病理学研究. 中华老年医学杂志,1995,14:220 222.

［8］Caira FC, Stock SR, Gleason TG, et al. Human degenerative valve disease is associated with up regulation of low density lipoprotein receptor related protein 5 receptor mediated bone formation. J Am Coll Cardiol,2006,47:1707 1712.

［9］Shetty R, Pepin A, Charest A, et al. Expression of bone regulatory proteins in human valve allografts. Heart, 2006,92:1303 1308.

［10］Probst V, Le Scouarnec S, Legendre A, et al. Familial aggregation of calcific aortic valve stenosis in the western part of France. Circulation, 2006,113:856 860.

［11］Rahimtoola SH. The year in valvular heart disease. J Am Coll Cardiol, 2007,49:361 374.

［12］Garg V, Muth AN, Ransom JF, et al. Mutations in NOTCH1 cause aortic valve disease. Nature, 2005,437:270 274.

［13］Gaborit N, Steenman M, Lamirault G, et al. Human atrial ionchannel and transporter sub unit gene expression remodeling associated with valvular heart disease and atrial fibrillation. Circulation, 2005,112:471 481.

［14］Katz R, Wong ND, Kronmal R, et al. Features of the metabolic syndrome and diabetes mellitus as predictors of aortic valve calcification in the multi ethnic study of atherosclerosis. Circulation, 2006,113:2113 2119.

［15］Briand M, Lemieux I, Dumesnil JG, et al. Metabolic syndrome negatively influences disease progression and prognosis in aortic stenosis. J Am Coll Cardiol, 2006,47:2229 2236.

［16］Rajamannan NM, Otto CM. Targeted therapy to prevent progression of calcific aortic stenosis. Circulation, 2004,110:1180 1182.

［17］Osman L, Yacoub MH, Latif N, et al. Role of human valve interstitial cells in valve calcification and their response to atorvastatin. Circulation, 2006,114:1547 1552.

［18］Luan Z, Chase AJ, Newby AC. Statins inhibit secretion of met alloproteinases 1, 2, 3, and 9 from vascular smooth muscle cells and macrophages. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2003,23: 769 775.

［19］Goldbarg SH, Elmariah S, Miller MA, et al.Insights into degenerative aortic valve disease. J Am Coll Cardiol, 2007,50:1205 1213.

［20］Cowell SJ, Newby DE, Prescott RJ, et al. A randomized trial of intensive lipid lowering therapy in calcific aortic stenosis. N Engl J Med, 2005,352:2389 2397.

［21］Moura LM, Ramos SF, Zamorano JL, et al. Rosuvastatin affecting aortic valve endothelium to slow the progression of aortic stenosis. J Am Coll Cardiol, 2007,49:554 561.

［22］Wu B, Elmariah S, Kaplan FS, et al. Paradoxical effects of statins on aortic valve myofibroblasts and osteoblasts: implications for end stage valvular heart disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2005,25:592 597.

［23］Campisi J. Senescent cells, tumor suppression, and organismal aging: good citizens, bad neighbors. Cell, 2005,120:513 522.

［24］O′Brien KD, Shavelle DM, Caulfield MT, et al. Association of angiotensin converting enzyme with low density lipoprotein in aortic valvular lesions and in human plasma. Circulation, 2002,106:2224 2230.

［25］Rosenhek R, Rader F, Loho N, et al. Statins but not angiotensin converting enzyme inhibitors delay progression of aortic stenosis. Circulation, 2004,110:1291 1295.

［26］Routledge HC, Townend JN. ACE inhibition in aortic stenosis: dangerous medicine or golden opportunity? J Hum Hypertens,2001,15:659 667.

［27］Galis ZS, Khatri JJ. Matrix metalloproteinases in vascular remodeling and atherogenesis: the good, the bad, and the ugly. Circ Res, 2002,90: 251 262.

［28］Kolh P, Kerzmann A, Lahaye L, et al. Cardiac surgery in octogenarians: peri operative outcome and long term results. Eur Heart J,2001,22:1235 1243.

［29］Percutaneous balloon aortic valvuloplasty: Acute and 30 day follow up results in 674 patients from the NHLBI Balloon Valvuloplasty Registry. Circulation, 1991,84: 2383 2397.

［30］Otto CM, Mickel MC, Kennedy JW, et al. Three year outcome after balloon aortic valvuloplasty: Insights into prognosis of valvular aortic stenosis. Circulation, 1994,89:642 650.

［31］Kuntz RE, Tosteson AN, Berman AD, et al. Predictors of event free survival after balloon aortic valvuloplasty. N Engl J Med, 1991,325: 17 23.

［32］Andersen HR, Knudsen LL, Hasenkam JM. Transluminal implantation of artificial heart valves. Description of a new expandable aortic valve and initial results with implantation by catheter technique in closed chest pigs. Eur Heart J, 1992,13:704 708.

［33］Cribier A, Eltchaninoff H, Bash A, et al. Percutaneous transcatheter implantation of an aortic valve prosthesis for calcific aortic stenosis: first human case description. Circulation, 2002,106:3006 3008.

［34］Vesely I. Heart valve tissue engineering. Circ Res, 2005,97:743 755.

［35］Steinhoff G, Stock U, Karim N, et al. Tissue engineering of pulmonary heart valves on allogenic acellular matrix conduits: in vivo restoration of valve tissue. Circulation, 2000,102(19Suppl 3):Ⅲ50 55.

［36］Sutherland FW, Perry TE, Yu Y, et al. From stem cells to viable autologous semilunar heart valve. Circulation, 2005,111:2783 2791.

［37］Otto CM, Lind BK, Kitzman DW, et al. Association of aortic valve sclerosis with cardiovascular mortality and morbidity in the elderly. N Engl J Med,1999, 341:142 147.

［38］Faggiano P, Aurigemma GP, Rusconi C, et al. Progression of valvular aortic stenosis in adults: literature review and clinical implications. Am Heart J, 1996, 132:408 417.

［39］Fox CS, Vasan RS, Parise H, et al.Mitral annular calcification predicts cardiovascular morbidity and mortality: the Framingham Heart Study. Circulation, 2003, 107:1492 1496.

［40］Goldbarg SH, Elmariah S, Miller MA, et al. Insights into degenerative aortic valve disease. J Am Coll Cardiol, 2007,50:1205 1213.

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