金匮肾气丸近五年的研究进展

李超11311020 11级中药1班

（安徽中医学院药学院，安徽，合肥）

摘要：几千年来，随着历代医家对金匮肾气丸的不断阐发和推广，并在临床实践中加减变化，灵活应用，大大发展了该方的适用范围，其治疗范围涉及神经、内分泌、免疫、呼吸、泌尿、生殖等多个系统，多年来金匮肾气丸临床应用范围涉及多个系统、多个学科的众多疾病。涵盖内、外、妇科、老年病、口腔、眼、耳鼻喉、皮肤等多个学科的众多疾病，远远超过《金匮要略》所记载的范畴[1]。近几年金匮肾气丸仍然是研究的热点，尤其对糖尿病、骨质疏松症、慢性肾衰等病有深入的研究。金匮肾气丸具有提高机体免疫功能、抗衰老、抗突变、调节神经内分泌、改善心血管、血糖、血脂代谢等多方面的作用。

关键词：金匮肾气丸 配伍 阴中求阳 异病同治 剂型 免疫 神经内分泌 呼吸心血管 遗传基因 抗突变 糖尿病 不育症 延缓衰老 肾虚 化学成分 展望

金匮肾气丸来源于东汉末年张仲景所著《金匮要略》一书，是温补肾阳的代表方，也是最早的补肾方剂。原方是张仲景为“脚气上人，少腹不仁”，“短气有微饮”，“虚劳腰痛，少腹拘急，小便不利”，“消渴”，“妇人转胞”五种病症而设，充分体现张仲景“异病同治”的学术思想。该方经历代演变，现方组成为熟地八两（240g），山药、山茱萸各四两(各120g)，茯苓、牡丹皮、泽泻各三两(90g)，肉桂、附子(炮)各一两(各30g)。其中六味滋阴，桂附温和，用少量温阳药于滋阴药中，从阴引阳，滋阴之虚以生气，助阳之弱以化水，使肾阳振奋，气化正常。后世医家称之为补肾之祖方，并在此基础上加减衍变出补阴与补阳的许多方剂。可以说肾气丸启迪了后世医家对肾虚的认识，开创了治疗肾虚证的先河。现将金匮肾气丸近五年（2007年~2012年）的研究进展总结如下：

1、配伍研究

金匮肾气丸是“阴中求阳”方剂配伍的代表方，方以大量滋阴补肾药配伍少量温阳的桂枝、附子，使温阳而有生化之源，滋阴药得温阳药相助则滋而不腻，从而微微生火，少火生气；补中有泻，以补为主，以泻为辅。李静[2]通过实验得知影响肾气丸药效的最主要因素是补阴类与其它类的配伍促进作用，以补阴药为主，配伍少量的补阳药，如果补阳药用量太大反而降低药效。高洁[3]等人的实验提示了以补阴为主的的阴阳双补法优于单纯的补阳法、补阴法,为“阴中求阳”配伍思想的研究提供实验依据。金匮肾气丸方配伍的精妙之处，不仅在于滋肾填精药物和温补肾阳药物的配伍，也在于此两类药物用量的轻重不同。关于肾气丸的君药的来历有几种不同的看法，一是认为补血虚不足与补肾且重用的干地黄为君药，另外是认为附子、桂枝合用补肾阳之虚，助气化之复，共为君药[4]。李聪[5]等人认为肾气丸中重用熟地，其厚味滋填，善补肾精；附子辛热，温壮命火；此两味相合，可令精充火旺，温补肾气而有相使之妙，共为君药。而山茱萸、山药、桂枝三味合为臣药。泽泻、丹皮、茯苓合为佐药。全方八味相合，填精助火，以蒸精化气，温阳化气以温化痰湿。为肾气丸的配伍关系提出了新论点。陈功成[6]的实验结果认为，增加血清中T、 ACTH, Cor的含量，以及降低血清中PRU FSH、 LH、 E2、 P、TNF-a的含量，都可能是肾气丸"阴中求阳"治疗肾阳虚证的配伍机制。肾气丸"阴中求阳"配伍亦可能是通过降低血清中TNF-a的含量，在临床上治疗肾阳虚型肺功能疾病。汪玉梅[7]研究得肾气丸中各药物配伍比例调整为：附子：肉杜：干地黄：山药：山茱萸：丹皮：泽泻：茯苓（1：1：4：2：2:3:3:3），其对肾上腺皮质功能低下的调节作用更加显著，温补肾阳作用最佳。

2、方剂剂型的研究

黄国芳[8]研究了金匮肾气丸的汤剂、胶囊剂、颗粒剂这三种剂型对前列腺炎均有良好疗效，且以汤剂和颗粒剂效果更为明显。

3、药理研究

3.1 对免疫及造血系统影响

周智兴[9]实验表明，肾气丸可对D-半乳糖所致亚急性衰老大鼠的多项免疫指标施加影响，明显提高其胸腺指数及T、B 淋巴细胞增殖能力并使干扰素-γ含量升高，从增强衰老大鼠免疫功能的角度证明了它延缓衰老的作用。颜亭祥[10]有实验证明金匮肾气丸可诱导IFN-γ的生成，调节Th1/Th2 的细胞平衡，能够增强机体的免疫应答，有效控制肾阳虚的发。金匮肾气丸可以明显减轻实验性自身免疫性脑脊髓炎小鼠病灶区域的炎性细胞浸润，对CD4+、CD8+ 以及CD4+/CD8+ 均有一定的调节作用。寇爽[11]等观察金匮肾气丸对实验性自身免疫性脑脊髓炎小鼠脑和脊髓中淋巴细胞亚群CD4+、CD8+的影响时，发现金匮肾气丸组能明显减轻病灶区域的炎性细胞浸润，对CD4+、CD8+ 以及CD4+/CD8+均有一定的调节作用，表明金匮肾气丸均有防治小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎的作用。叶菁等[12]研究发现心理应激可以引起小鼠醇固酮水平的改变，影响机体免疫功能，导致体质衰弱、病感或疾病；而用金匮肾气丸治疗可以改善应激条件下小鼠醛固酮水平的变化，对心理应激小鼠的免疫功能有较好的调节作用。表明金匮肾气丸可抑制慢性心理应激小鼠HPA轴的兴奋性，可以有效地改善小鼠的心理应激反应。黄国芳[13]研究了金匮肾气丸治疗前列腺炎作用机理可能与提高机体免疫力，调节前列腺局部免疫功能，降低前列腺内炎症细胞因子、减轻炎细胞浸润、抑制纤维组织增生和恢复前列腺分泌功能有关。

3.2 对神经内分泌的影响

从林森[14]的硕士学位论文得出的结论为金匮肾气丸治疗CRF阳虚证疗效肯定。CRF阳虚证患者伴随低T3、T4水平，金匮肾气丸能够在一定程度上改善阳虚症状，调节甲状腺激素水平，具体机理尚不明确。管全华等[15]研究发现肾阳虚大鼠性腺睾酮明显低于正常，金匮肾气丸能显著提高上述指标。刘贺亮等[16]研究结果表明，肾气丸具有提高血清睾酮的能力，睾酮的提高量以高、中剂量组明显，与对照组比较有统计学差别（P<0.05）。此结果说明肾气丸具有调节大鼠下丘脑-垂体-性腺轴的作用。张丹等[17]以“劳倦过度、房室不节”肾阳虚小鼠为模型，观察金匮肾气丸对肾阳虚小鼠睾丸结构功能的影响，发现金匮肾气丸可使肾阳虚小鼠睾丸受损结构得以一定程度的恢复，可改善睾丸的分泌功能。许翠萍[18]研究发现金匮肾气丸可以提高下丘脑-垂体-肾上腺轴激素水平、改善肾上腺形态结构、增强端粒酶活性表达，改善下丘脑-垂体-肾上腺轴、性腺轴功能紊乱，提高小鼠生殖力。

3.3 对呼吸心血管系统的影响

王中甫[19]用金匮肾气丸口服配合布地奈德、特布他林和氯化钠注射液雾化吸入疗法治疗儿童咳嗽变异性哮喘。研究发现，加用金匮肾气丸的中两结合治疗在改善肺通气功能，减少症状复发，遏制其向典型性哮喘的转化方面，明显优于单纯西药对照组。张瑞[20]等通过观察发现金匮肾气丸组肺组织中PDGF-BB表达量较模型对照组明显减少，阳性面积百分比积分吸光度均低于模型组。提示抑制肺组织中有关炎性细胞过度产生TOGF-BB,这可能是金匮肾气丸发挥抗肺间质纤维化效应的具体机制之一。

3.4 对泌尿生殖系统的影响

有学者认为:肾虚、癖血、湿热是不育症的基本病，而“肾主生殖”。岳宗相[21]利用环磷酞胺染毒能复制SD大鼠肾阳虚和生殖功能低下模型，得出金匮肾气丸可以有效拮抗环磷酞胺对SD大鼠的生殖毒性，保护其生殖功能。黄瑜[22]发现金匮肾气丸能够通过提高NO含量来提高阴茎海绵体平滑肌的舒张。朱庆均等[23]以“劳倦过度、房事不节”肾阳虚小鼠为模型，观察肾阳虚小鼠生精功能的改变及金匮肾气丸的治疗作用。研究结果表明肾阳虚小鼠出现了生精功能障碍和生殖功能的衰退，经金匮肾气丸治疗后，改善了肾阳虚小鼠的生精功能，提高了生殖功能。曹永贺等[24]用金匮肾气丸加味治疗男子少、弱精子不育症，发现金匮肾气丸对促进精子的生成，提高精子的数量及活动率，增强精子的活动力等都具有良好的作用，是临床治疗男子不宵症的有效方剂。刘艳[25]运用金匮肾气丸加减治疗前列腺增生症，发现该疗法对肾阳虚型老年患者的前列腺肥大有明显疗效，尤其对夜尿次数多者，其临床疗效更佳。

3.5 对遗传基因的影响

王宁[26-27]研究金匮肾气丸有较强和明确的促进生精功能和恢复作用，通过刺激细胞增殖相关的多个信号通路刺激生精细胞的再生。金匮肾气丸对生精干细胞的促进作用是多基因多信号通路共同参与的结果，尤其是以众多基因的上调刺激生精干细胞的增殖能力恢复，对睾丸中生精干细胞的促进保护作用为主。叶柏川[28]从消化性溃疡大鼠模型组织学、病理学、胃液分析、血液PGEZ、EGF、GAs、NO与ET-1表达水平等方面评价了肾气丸及手参治疗脾肾阳虚型消化性溃疡大鼠模型的疗效，发现了其可能的作用机制和靶点，揭示肾气丸治疗消化性溃疡的机理，为进一步的基因和蛋白表达研究奠定基础。杨裕华等[29]应用诱导劳倦过度、房室不节建立肾阳虚小鼠模型，并探讨金匮肾气丸对这种小鼠模型脑基因改变的影响，结果发现，金匮肾气丸可使肾阳虚小鼠模型显著下调的生长激素、黑色素显著上调，并促进细胞增殖，从而在基因水平上探讨了金匮肾气丸的药物作用机理。郑小伟等[30]通过建立肾阳虚大鼠模型，并给予肾气丸高、中、低剂量组灌胃，在喂药后不同时间，用逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)方法检测肾气九对垂体组织ACTH基因表达的影响。结果发现20天时肾气丸中剂量组与模型组比较差异有显著性(p<0. 05); 30天时肾气丸商、中剂量组比模型组显著升高(p〈0. 05或p<0. 01),且中剂量组比高、低剂量组ACTHmRNA的表达量明显（p<0.05)。说明肾气丸可通过提高ACTHmRNA水平，改善肾阳虚机体的肾上腺皮质功能低下状态，从而治疗肾阳虚证。

3.6 对骨骼的影响

骨质疏松症(osteoPorosis，OP)是以骨量减少、骨微观结构退化为特征的一种全身性骨骼疾病。该病临床表现为骨的脆性增加，易发生骨折。中医“肾主骨”理论的研究，骨病的发生发展及转归与肾有着密切的关系。孙宣[31]的研究得出的结论为金匮肾气丸联合葡萄糖酸钙可以减少去卵巢骨质疏松大鼠骨矿物质的丢失，对骨质疏松具有较好的防治作用。李刚[32]的研究得出的相似的结论：金匮肾气丸联用葡萄糖酸钙治疗原发性骨质疏松症临床疗效显著。马勇[33]等人实验研究结果显示，金匮肾气丸联合葡萄糖酸钙治疗后，可明显降低去势大鼠升高的血清ALP、OC 及IL-6 水平，且效果优于单纯金匮肾气丸及葡萄糖酸钙。王文菊[34]研究了金匮肾气丸结合有氧运动对抑制骨吸收、促进骨的形成和增加骨密度比单纯运动和单纯服药效果更好，表明服用金匮肾气丸和适宜的运动对预防和治疗中老年骨质疏松有一定的作用。

3.7 抗突变作用

吴凌[35]的研究得出的结论：金匮肾气丸可能通过升高a-甘露糖苷酶活性，改善N-糖链缺陷，减轻胰腺病理损害。糖尿病、阴阳两虚糖尿病组大鼠胰腺存在明显DNA损伤，金匮肾气丸均有保护DNA的作用，DNA电泳未发现明显特征性的DNA梯状条带，推测胰腺细胞存在非凋亡性的细胞坏死。而中药对DNA的保护作用可能与升高a-甘露糖苷酶活性，改善N-糖链的缺陷有关。王枫等[36]通过实验观察金匮肾气丸通过抑制Bax蛋白表达，调节Bcl22蛋白表达而拮抗庆大霉素造成药物性耳聋豚鼠耳蜗细胞凋亡。

3.8 对延缓衰老作用

吴正平等[37]通过实验研究发现肾气丸可对D-半乳糖所致亚急性衰老大鼠的小肠黏膜免疫指标有一定影响，可明显提高衰老大鼠小肠黏膜内CD4+T细胞的数量，改善肾气丸可提高大鼠肠黏膜局部免疫功能，从而延缓衰老。冯磊等[38]发现金匮肾气丸具有明显升高血睾酮、血和组织、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px)和超氧化物歧化酶（SOD)水平作用，与微营养素合用效果更佳。结果表明金匮气丸与微营养素合用对衰老小鼠雄激素水平的影响及抗氧化作用更加明显，为中老年男性雄激素部分缺乏综合征防治提供了进一歩的实验依据。程革[39]在实验研究中,得到四个结论：一是通过显微镜观察细胞表面形态的变化表明,金匮肾气丸血清能够改善人胚肺二倍体成纤维细胞的生长状态,减慢老化的进度;二是通过流式细胞仪进行分析,结果表明金匮肾气丸血清能够改善人胚肺二倍体成纤维细胞线粒体膜的电位极性,减少其细胞凋亡的产生,有抗细胞凋亡的作用;三是通过显微镜下观察显色反应,根据细胞颜色的深浅来判断药物对细胞凋亡的影响,结果表明金匮肾气丸血清可减少人胚肺二倍体成纤维细胞DNA断裂的程度,阻止细胞凋亡小体的形成,从而降低其细胞的凋亡;四是金匾肾气丸能够通过促进Bcl一2基因的表达,增加细胞中Bcl一2蛋白的含量,抑制线粒体释放细胞色素C,从而抑制细胞的凋亡"

3.9 对物质代谢的影响

3.9.1 糖尿病(diabetesmellitus，DM)是由多种病因导致体内胰岛素分泌绝对或相对不足，或靶细胞对胰岛素敏感性降低或胰岛素结构缺陷而引起的一种以漫性高血糖为特征的代谢紊乱性临床综合症。糖尿病是一种常见的慢性代谢障碍性疾病，发病率高，绝大多数为2型糖尿病。糖尿病在中医属“消渴”范畴，脾虚是糖尿病的重要病机。黄瑜 [40] 研究得出的结论:2型糖尿病确实可导致雄性SD大鼠性激素水平下降，而金匮肾气丸能有效改善雄性2型糖尿病大鼠的雄激素水平和提高性功能，金匮肾气丸对血糖、性激素的代谢紊乱有调节作用。金匮肾气丸具有抗过氧化损伤的作用。金匮肾气丸可改善大鼠血脂代谢，改善肥胖糖尿病2型模型大鼠的血脂水平和体重指数，降低HOMA-IR,提高ISI,改善胰岛素抵抗，增强了胰岛素的敏感性的作用。金匮肾气丸能够改善糖尿病大鼠多元醇代谢，可能对糖尿病周围神经病变有一定的作用[41-42] 。另外徐洁等人[43]观察到肾气丸的君药之一肉桂可以增加2型糖尿病大鼠肝糖原、肌糖原储存量，从而提高外周组织对葡萄糖的利用，改善2型糖尿病大鼠的胰岛素抵抗。金智生等人[44]的实验研究结果也表明，2 型糖尿病肾病大鼠经过金匮肾气丸的治疗，各治疗组的血糖、尿白蛋白排泄率均降低，肾脏组织中NO、NOS 含量升高，说明金匮肾气丸填补了肾中真阴真阳，恢复了气血阴阳平衡，从根本上保护了肾功能，对糖尿病肾病具有多靶点、多途径的防治作用。赵立军[45]的实验研究确立治疗糖尿病脑梗死的最佳治疗新方案，肾气丸合抵当汤治疗糖尿病脑梗死疗效明显优于单用西药常规治疗。

3.9.2 在正常情况下，身体内脂类物质代谢处在一种动态平衡的状态，当体内脂类物质代谢出现紊乱而引起的血浆脂质中总胆固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇中一种或是多种成份的含量超过或者低于正常值时，所表现出的一种病症被称为高脂血症或是血脂异常症。金匮肾气丸具有温化肾气，升清降浊功能。据此可认为该方应该有一定的治疗高脂血症的作用。薛传军[46]得出的结论:单纯的服用金匮肾气丸能显著抑制中老龄大鼠血中 TC、TG、LDL-C 含量的上升，促进 HDL-C 含量以及 LPL 活性的升高，金匮肾气丸具有一定的调节脂代谢的作用。且服用金匮肾气丸结合运动对调节中老龄大鼠脂代谢有很好的作用。

3.10 对肾功能的影响

中医论治PADAM主要从“肾虚”入手，认为本病的发病主要由于肾气不足，肾精亏虚所致，疗以补肾为主。赵宁宁[47]提出了应用金匮肾气丸加大黄方治疗慢性肾功能衰竭的方法，一方面能修复损伤的肾组织，鼓舞肾气，恢复其主水的功能，另一方面能促进体内蓄积的浊毒之排出，从而改善慢性肾功能衰竭症状，延缓慢性肾功能衰竭的进展。岳明强[48]得出的结论为金匮肾气丸可通过增强睾酮合成通路中关键酶3B一HsD的活性表达来提高睾酮的合成，从而达到治疗PADAM的目的。鲍淑静[49]不但提出金匮肾气丸能够明显提高衰老雄性小鼠血清睾酮水平。能够提高衰老雄性小鼠血中及组织中的谷胱甘肽过氧化物酶(GSH一PX)和超氧化物歧化酶(SOD)活力，且具有剂量效应关系。还提出金匮肾气丸和微营养素复合制剂(维生素E、A、C，微量元素锌、硒)并用能够明显提高衰老雄性小鼠血中及组织中的谷胱甘肽过氧化物酶(GSH一PX)和超氧化物歧化酶(SOD)活力，从而达到抗氧化作用。吴天浪等[50]研究发现金匮肾气丸可提高雄激素部分缺乏大鼠血清睾酮水平, 其机制可能是通过提高睾丸StAR蛋白mRNA表达水平实现。

4、肾气丸组方药物的药理、化学成分研究

4.1 药物成分的研究

吴勇[51]实验结果认为增加血浆中1L一lp、工L一2的含量，以及降低下丘脑中

多巴胺、五经色胺的含量，都可能是肾气丸“阴中求阳”配伍治疗肾阳虚证的机理。桂皮醛、丹皮酚均可能是肾气丸“阴中求阳”的配伍在治疗肾阳虚证中发挥作用的有效成分。在肾气丸的药代动力学研究中李文兰等[52]采用RP-HPLC法测定新西兰兔经口服金匮肾气丸后桂皮酸与丹皮酚的血药浓度。结果说明金匮肾气丸中桂皮酸在兔体内吸收、分布和消除均较慢，丹皮酚吸收较快，消除较慢。

4.2 复方化学成分研究

李文兰等[53]采用高效液相色谱技术建立金匮肾气丸正丁醇部位HPLC指纹图谱，同时分析其化学成分的归属，得到分离度较好的金匮肾气丸药效部分的指纹图谱，共标定出14个指纹特征峰。实验证实该检测方法稳定、重现性好，对金匮肾气丸正丁醇部位的质量评价有重要参考价值。在建立金匮肾气丸的指纹图谱的基础上，采用紫外光谱-质谱/质谱联用的方法鉴别了主要指纹峰的化学结构。研究结果显示，金匮肾气丸的主要成分得到较好的分离，不同样品相比相似度有所差异，但均具有相同的色谱特征峰，共标定出19个指纹峰。实验结果表明所建立的金匮肾气丸指纹图谱特征性强、重现性较好，信息量丰富，对金匱肾气丸的化学表征及质量评价有重要的参考价值[54]。另外，该研究者[55]还应用高效液相色谱法测定金匮肾气丸中马钱苷、芍药苷的含量，马钱苷、芍药苷线性范围分别为0. 16~1.6ug(r=0. 9997), 0.18~1.8ug(r=0.9999),平均加样回收率分别为99. 13%(RSD=1. 43%)，99.02% (RSD=2. 17%)。其结果显示该方法简便、快速、可靠，为金匮肾气丸进一步研究奠定基础。任晓蕾等[55]建立金匮肾气丸中三萜类成分的质量比测定方法。结果为茯苓酸、熊果酸及齐墩果酸的质量比分别为0. 116 mg/g、0. 287mg/g. 0.134 mg/g。结果也表明，本法测定金匮肾气丸中三萜酸类成分的质量比，方法灵敏度高，重现性、稳定性好，测定迅速，结果准确，可为该复方的质量控制提供科学依据。

5、对金匮肾气丸展望

李安祥[57]认为我们应该对张仲景金匮肾气丸从“回归经典”再加以阐述，提出了此方补益肾气的原创思想不可丢弃。随着科技的发展，金匮肾气丸也行还有更多作用等待我们发掘，如：金匮肾气丸在改善亚健康状态方面确实能发挥良好作用，但由于它是直接作用于身体，所以对改善躯体亚健康状态尤其明显[58]。中华医药，博大精深，希望通过我们后人的努力再将前人的成果发扬光大。

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