项目名称：胶质瘤手术边界精准识别及抑制肿瘤复发策略的综合应用

推荐单位：哈尔滨医科大学

推荐意见：该项目在国家自然科学基金、973 前期研究专项的大力支持下，进行了如下工作：1、针对术中难以精准识别以及全部切除的胶质瘤浸润边界的瓶颈问题，赵世光教授率先在国内开展荧光引导胶质瘤切除技术，该技术可有效提高浸润生长的胶质瘤手术切除率，并减少神经功能损伤，可显著改善胶质瘤预后，目前继该课题组在国内的工作之后，该技术已被写入中华医学会恶性胶质瘤诊疗共识，此研究目前处于国内领先，国际先进水平；2、课题组针对胶质瘤术后放化疗效果不佳的瓶颈问题，开发了数种胶质瘤化疗新药，制备出颅内缓释化疗药物剂型，并探索了放化疗增敏的治疗方式，做出系统完整的科学论证，成绩卓著；3、课题组在胶质瘤发病机制方面探讨了胶质瘤干细胞、microRNA 在胶质瘤发病中的生物学意义，这些研究为最终攻克胶质瘤提供了科学的理论基础。

该研究成果已在国内多家单位得到广泛应用，诊治病例300 余例，疗效显著。并发表了56篇高质量SCI 论文，获国家已授权专利2 项，国家、省市级科技奖励11项，出版著作1 部。

该研究具有很高的科学性、先进性和实用性，技术有重要创新，综合技术指标达到国际先进水平。项目课题组在该领域具有多年研究经验和高水平创新能力。该成果具有较重大的理论意义和广阔的应用前景，有助于提高我国胶质瘤诊治水平，为胶质瘤患者延长生存期提供有效的治疗方法，并对这一学科领域的科技进步与发展起着重要推动作用。

项目简介：脑胶质瘤是中枢神经系统最常见的恶性肿瘤，具有术后复发率、致死和致残率高等特点。虽然随着显微神经外科技术和手术水平的提高以及术后放、化疗的应用，WHO IV级的胶质瘤（胶质母细胞瘤）的平均生存时间仅为12.5 个月，因此胶质瘤治疗一直是神经外科和肿瘤学领域的重大难题之一。

本研究在国家部委的支持下，从2002 年开始历时14 年时间，针对胶质瘤临床治疗和分子基础的瓶颈问题，开展了一系列研究，取得了一系列成果，其中包括：1、精准识别胶质瘤浸润边界的科学技术创新，对胶质瘤浸润边界难以手术全切的难题提供重要解决策略，在提高切除率的同时减少对正常组织的损伤，显著改善病人预后，相关技术被纳入《中国中枢神经系统胶质瘤诊断和治疗指南》；2、创新性的开发了抑制胶质瘤术后复发的新药及新剂型，对胶质瘤化疗药物稀缺、血脑屏障制约及瘤周药物有效浓度过低的瓶颈问题提出解决策略；3、创新性提出一系列提高放化疗效果的增敏策略，为解决胶质瘤放化疗耐受难题提供重要依据；4、针对胶质瘤复发根源“胶质瘤干细胞”进行了理论创新和突破，为探寻胶质瘤治疗新方案提供了重要思路。

本项目的研究结果在Neuro Oncol、Cell Death Differ、Clin Cancer Res 等国际杂志发表相关SCI 论文56 篇（总影响因子218.869，单篇最高影响因子8.738），获18 项国家级课题资助（973 前期专项1 项、国家自然科学基金17项），授权专利2 项，荧光引导胶质瘤手术切除被写入《中国中枢神经系统胶质瘤诊断和治疗指南》，出版著作《颅脑肿瘤诊断与治疗精要》。本团队2007 年被"中国北京神经外科科学院"定为五个全国临床神经外科医师培训基地之一，连续5 年培训神经外科医生300 余人；近百人次在国内外学术会议上受邀讲座；近几年先后举办了7 届"哈尔滨国际神经外科大会"、"中-德神经科学发展中心培训会议"等30 余次国际、国内会议。2011年被评为黑龙江省胶质瘤治疗转化医学研究创新团队，2012 年被评为哈尔滨医科大学胶质瘤基础与临床转化医学研究团队。

以上综合技术指标与国内外同类研究相比，达到国内领先、国际先进行列。本项目在哈尔滨医科大学附属第一医院、中山大学肿瘤防治中心、四川大学华西医院等多家三甲医院神经外科广泛应用，治疗病例300 余例，使这些患者得到了疗效显著的个性化治疗，在本院应用本项目成果指导胶质母细胞瘤患者治疗，可将其生存期延长至18 个月。

手术新技术的应用与创新研究、抑制复发策略的研发和肿瘤机制研究是本项目的特色，本项目通过基础与临床研究密切配合，以提高手术切除率及从根本上清除胶质瘤细胞为切入点，致力于延长患者生存时间，提高患者生存质量，为阐明胶质瘤发生发展的机制提供了新的理论基础，对人类的生命与健康有着重大现实意义，对本学科、本领域的科技进步与发展具有重大推动作用。

客观评价：本项目创新点为：(1) 精准识别、切除胶质瘤浸润边界的科学技术创新：a.创新性地改进了胶质瘤手术切除技术，在国内创率先开展5-ala介导的胶质瘤荧光引导手术切除技术；b.发明了自动荧光检测系统及用于浸润边界胶质瘤切除的超声吸引探头；c.开创荧光引导技术结合功能磁共振技术和术中导航技术精准切除功能区胶质瘤。(2) 抑制胶质瘤术后复发的化疗药物创新：a.创新性的将三氧化二砷（As2O3）等用于胶质瘤化疗，取得显著效果；b.创新性的制备As2O3脂质体和缓释化疗多聚体系统，改进化疗药物剂型。(3) 创新性的提出一系列可以提高放、化疗效果的治疗策略：a.发现一批可显著增强化疗药物的疗效的分子靶标；b.创新性的将2-甲氧基雌二醇等药物应用于胶质瘤放疗增敏。(4) 针对胶质瘤复发根源“胶质瘤干细胞”进行了理论创新和突破：a.首次发现As2O3等化疗药物对胶质瘤干细胞有显著抑制作用；b.首次发现一批对胶质瘤干细胞有重要影响microRNA分子；c.首次揭示胶质瘤干细胞代谢调控新机制。

本项目所述创新点与国内外同类研究相比，达到国内领先、国际同行业水平。该项研究已在国内多家大型综合性医院神经外科广泛应用，使这些患者得到了疗效显著的个性化治疗，可将患者生存期延长至18 个月。

本项目的研究结果发表相关SCI 文章56篇（总影响因子218.869，单篇最高影响因子8.738），获18 项国家级课题资助，已授权专利2 项，出版著作《颅脑肿瘤诊断与治疗精要》1部，获得包括抗癌协会科技进步一等奖、省政府科技进步一等奖、教育部科技进步二等奖等在内的11项科技奖励。

本项目组2006 年在国内率先开展胶质瘤荧光引导手术技术，是国际继德国和日本之后第三家拥有该技术的单位，鉴于荧光引导技术的巨大优越性，继本课题组研究之后，此项技术被纳入《中国中枢神经系统胶质瘤诊断与治疗指南》，目前国内有38 家大型三甲医院引入了开展该技术的专项设备，但由于关键技术限制，本课题组为国内唯一掌握该核心技术并可广泛开展的单位，目前已步入国际先进行列；项目组在探索荧光增敏理论时，首次报道了1,25（OH）2 维生素D3 能提高5-ALA 诱导的胶质瘤成像质量和光动力学治疗效果，1,25（OH）2 维生素D3 和5-ALA 联合进行荧光引导手术与光动力学治疗可以改善患者的预后，美国神经外科协会 Johnathon 教授在行业权威杂志 《Neurosurgery》 的Science Times 专栏中还对我们的文章进行述评，指出维生素D3 提高胶质瘤荧光强度具有巨大的应用前景。

综上，本项目通过基础与临床研究密切结合，提高患者生存质量，为阐明胶质瘤发生发展的机制提供了新的理论基础，对人类的生命与健康有着重大现实意义，对本学科、本领域的科技进步与发展具有重大推动作用。

推广应用情况：1、本研究在国内多家大型医院神经外科应用，取得了良好的治疗效果，应用本成果治疗患者300余例，其中我院的荧光结合胶质瘤术后Omaya囊内给药的治疗统计结果显示胶质母细胞瘤的病人平均生存期延长至18个月（国际大宗病例报导为12.5个月），其中一例病人存活时间超过9年，目前仍生存良好；另外Omaya囊内给药具有给药剂量小，全身毒副作用小等优点，显著减轻了患者的经济和心理负担。总之，这些研究和临床应用明显减轻了患者的痛苦，提高了患者的生存质量，延长了患者的生存时间，取得了良好的经济和社会效益。该项研究对人类的生命与健康有着重大现实意义，对本学科、本领域的科技进步与发展具有重大推动作用。

2、本团队在赵世光教授的领导下，自2002年以来在胶质瘤领域共获得1项973前专项、18项国家自然科学基金、1项省重大攻关项目、1项市科技攻关项目，发表SCI论文56篇（总影响因子218.869，单篇最高影响因子8.738），获已授权专利2 项，出版著作《颅脑肿瘤诊断与治疗精要》1部，获得国家、省级科技奖励11项，延长了大批胶质瘤患者生存时间。

3、荧光引导下的胶质瘤切除手术目前已经得到了国内神经外科领域专家的一致认可并已写入《中国中枢神经系统胶质瘤诊断和治疗指南》。

4、本研究成果在各类学术活动中均得到了大力推广。我学科学术活动频繁，主办多次学术会议，包括7届哈尔滨国际神经外科大会等30余次会议，课题组成员每年在国际、国内神经外科学会上应邀演讲5-10次，同时邀请国内、外本领域知名专家进行学术交流，共同探讨本领域的前沿课题、新技术和新方法。除此之外我们每年举办国家I级继续教育学习班，为来自全国中级职称以上的神经外科医师讲授关于胶质瘤的综合治疗的相关理论和临床知识。同时每年我们还培养出大量优秀的博士、硕士研究生，给全国多家神经外科注入新鲜力量。

5、本团队依托实验室为省高校重点实验室，并为卫生部细胞移植重点实验室组成部分，可与学院共享中心实验室和动物实验中心等基础设施实现资源共享，为研究人员构建良好的科研和技术平台。

主要知识产权证明目录：

主要完成人:

主要完成单位及创新推广贡献：胶质瘤的治疗一直以来都是世界性难题，手术无法将其完全切除，具有术后易复发、放化疗抵抗、致死和致残率高等特点。我单位神经外科赵世光教授所带领的课题组，多年来一直从事胶质瘤治疗的研究，在提高术中切除率、化疗新药开发、化疗途径改进、放化疗增敏等方面取得了瞩目成绩；并在胶质瘤干细胞是胶质瘤难治根源的理论指导下，开展了胶质瘤干细胞自我更新分化机制及其调控的分子研究，取得了显著成果。

我单位神经外科为卫生部国家临床重点专科建设项目，我校对该项目十分重视，为其配备了世界先进的治疗和研究设备，拨出充足的学科建设经费，在人力、物力、财力等多方面给予了全面的大力支持。我单位先后承办30余次国际、国内神经外科会议，每年接收全国各地神经外科进修医师，并积极鼓励和支持该课题组参加一系列国际和国内学术会议，促进该研究成果在国内外得到推广应用，使我单位在由该课题为主引导的成果在胶质瘤诊疗领域一直处于国际先进行列。

鉴于本项目具有很高的创新性、真实性和实用性，我单位积极完善相关政策，促进这些研究成果在临床的推广应用，取得了良好的治疗效果，国际目前报道胶质母细胞瘤平均存活时间仅为12.5个月，在我单位应用该研究成果治疗的病人已达百余例，平均存活时间达到18个月，其中一例存活时间超过9年，现在仍然良好存活。

完成人合作关系说明： 独立完成