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山东医药２０１３年第５３卷第２０期 Ｃｙｒ ６１与结肠癌发生发展的关系 张曼曼 ，王 恒 ，赵 逵 （１遵义医学院附属医院，贵州遵义５６３０９９；２贵阳市肺科医院） 关键词：结肠肿瘤；Ｃｙｒ６１；信号通路； 整联蛋白 ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００２— ２６６Ｘ．２０１３．２０．０３７ 中图分类号：Ｒ５７４．６２ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００２—２６６Ｘ（２０１３）２０－００９５－ ０２ Ｃｙｒ６１是ＣＣＮ家族（Ｃｙｒ６１、ＣＴＧＦ、Ｎｏｖ）中主要 蛋白可以与很多细胞黏附受体结合发挥作用，这些受 成员之一，其表达产物主要分布在细胞膜及细胞间 体主要包括整合素及硫酸乙酰肝素蛋白多糖 质中，Ｃｙｒ６１受体有整联蛋白（整合素） Ｂ 、ｏ【 Ｂ。、 （ＨＳＰＧｓ）等。Ｃｙｒ６１和不同的整合素受体结合发挥不 ｏ【Ⅱｂｐ。、 ｐ 等。Ｃｙｒ６１可能在胚胎发育、创伤愈合、 同的生物学效应，而与哪种整合素结合则取决于目标 血管生成、炎症、纤维性疾病以及肿瘤细胞的增殖、 细胞的类型和细胞所介导的功能＿９ｊ。Ｃｙｒ ６１在肿瘤 黏附、分化、迁移中发挥关键性作用。结肠癌作为消 的侵袭及转移中发挥重要作用，当癌细胞转移时 化道常见恶性肿瘤之一，其发生、发展与多种通道及 Ｃｙｒ６１表达增加。Ｙａｎ等Ｈ 研究发现，在人结肠癌细 多种因素有关。研究表明，Ｃｙｒ６１在结肠癌中高表 胞中，用特定Ｃｙｒ６１的ｓｈＲＮＡ转换癌细胞株ＨＣＴ１ １６ 达，其表达量与结肠癌细胞的分化程度、Ｄｕｋｅｓ分 后，ＨＣＴ１１６细胞株中Ｃｙｒ６１的蛋白表达量减少；通过 期、淋巴结转移等相关＿】ｊ。且Ｃｙｒ ６１与整合素结合 特定的Ｃｙｒ６１ｓｈＲＮＡ使Ｃｙｒ６１蛋白基因沉默，可减少 可参与结肠癌细胞的血管生成，并可促进癌细胞的 ＨＣＴ１ １６细胞的侵袭力和转移能力； 使用抗整合素仅 侵袭及转移。本文对Ｃｙｒ ６１与结肠癌发生、发展的 单克隆抗体１７Ｅ６和小分子仅 ／ｅＬ 整合素抑制剂 关系进行综述，拟为结肠癌的防治提供新的靶点。 ＥＭＤ１２１９７４，可以抑制由Ｃ） １诱导的肿瘤细胞的侵袭 １ Ｃｙｒ６１与肿瘤之间的关系 和转移能力。通过细胞表面受体检测，发现ＨＣＴｌ ｌ ６细 Ｃｙｒ６１与多种肿瘤组织的发生关系密切，但在 胞表达的是 ，而不是 。因此，在结肠癌 不同的肿瘤组织中其表达量和作用并不相同。 ＨＣＴｌｌ６细胞系中，Ｃｙｒ６１可能与０／． 共同作用来促进 Ｃｙｒ６１对肿瘤的形成是起到促进作用还是抑制作 癌细胞的侵袭和转移。在这个过程中，Ｃｙｒ６１可能担当 用，主要取决于肿瘤组织的具体类型。在原发性胃 仅 ｐ 的一个关键配体或作为一个可供选择的受体， 通 癌、结肠癌组织中Ｃｙｒ６１高表达，对癌细胞的增殖、 过细胞内信号事件来直接调节 的功能。故针对 侵袭及转移起到促进作用 ’３ ；在非小细胞肺癌、子 介导的肿瘤细胞的侵袭及转移， 我们可以使用特 宫内膜癌、子宫平滑肌瘤、前列腺癌等组织中Ｃｙｒ６１ 定的整合素拮抗剂进行干预，有可能对结肠癌的发生、 则低表达，对肿瘤细胞的生长可能起到抑制作 发展起到一定的抑制作用。 用＿４．５ Ｊ。Ｃｙｒ ６１基因的表达情况可以作为多种肿瘤 ２．２ Ｃｙｒ ６１参与结肠癌新生血管的形成 血管的 诊断及预后评估的指标 ６ ｊ。作为一种重要的细胞 生成是极其复杂的过程，在这个过程中有多种因素 外基质蛋白，Ｃｙｒ ６１可通过结合不同的整联蛋白参 及多种细胞因子共同参与。肿瘤细胞的增殖、转移 与多种信号通路，进而调控癌细胞的功能。Ｃｙｒ６１ 等生物学行为和其组织内新生血管的形成密切相 参与调控肿瘤细胞功能的信号通路有：Ｗｎｔ／１３．ｃａｔｅ． 关。在肿瘤细胞的生长过程中，Ｃｙｒ ６１可通过调节 ｎｉｎ、ＮＦ—ＫＢ、酪氨酸激酶、Ａｋｔ通路等。 血管生成因子的活性来增加新生血管的生成。在众 ２ Ｃｙｒ６１与结肠癌的关系 多的血管生成因子中，血管内皮生长因子（ＶＥＧＦ） ２．１ Ｃｙｒ６１与整合素０【 Ｂ 在结肠癌中的作用 ＣＣＮ 及其受体（ＶＥＧＦＲ）在血管的新生中发挥了不可替 基金项目：贵州省高层次人才科研条件特助经费资助项目（ＴＺＪＦ－ 代的作用。Ｃｙｒ ６１可通过调节ＶＥＧＦ的生成来发挥 ２０１１－ ３２）。 其促进血管生成的作用 。张晓君等 研究发 通讯作者：赵逵，Ｅ．ｍａｉｌ：Ｋｕｉｚｈａｏ９５８６８＠ＭＳＮ．ｃｏｒｎ 现，在结肠癌组织中Ｃｙｒ６１与ＶＥＧＦ均高表达， 且两 ９５
山东医药２０１３年第５３卷第２０期 者表达量呈正相关，表明两者在调控血管生成过程 总之，Ｃｙｒ６１作为一种重要的调节生命活动的基质 蛋白，参与调节细胞的黏附、增殖等多种过程。Ｃｙｒ６１ 中存在协同效应。ＶＥＧＦ参与结肠癌血管的生成， 并介导癌细胞的生长及侵袭等，这些作用可能是由 Ｃｙｒ６１调控的。Ｃｙｒ ６１还可能通过其他机制参与血 表达在结肠癌的早期阶段明显增高，对结肠癌的发生 有不可替代的作用。但是，目前对Ｃｙｒ ６１的研究十分有 限，更进一步探索Ｃｙｒ６１与结肠癌发生、发展的关系及 其机制，可为结肠癌的预防及治疗提供新思路。 参考文献： 管的生成，例如Ｃｙｒ ６１可通过结合整合素受体来促 进血管内皮细胞的黏附、增殖及新生血管的生成 等＿】 ，Ｃｙｒ６１也可直接促进内皮细胞的增殖及新生 血管的形成¨ 。进一步研究Ｃｙｒ ６１、ＶＥＧＦ及其他 因素在结肠癌中的表达及关系，可更深入地理解其 在肿瘤组织中的生物学行为。 ２．３ Ｃｙｒ ６１与Ｗｎｔ信号通路在结肠癌中的作用 Ｗｎｔ信号转导通路在多种肿瘤组织的进展中发挥重 要作用。此信号通路可调节肿瘤细胞的增殖、凋亡、 生长及转移等过程¨ 。在大肠癌的发生发展中， Ｗｎｔ／１３．ｃａｔｅｎｉｎ通路是其关键通路之一，大肠癌的发 生约９０％与该通路有关Ｌ１ 。目前，认为Ｗｎｔ通路 的主要成员有：散乱蛋白、糖原合成酶激酶３Ｂ （ＧＳＫ一 ３ｐ）、Ｗｎｔ家族分泌蛋白、ｐ．连接素、结肠腺瘤 性息肉病基因蛋白（ＡＰＣ）、轴蛋白（Ａｘｉｏｎ）、核内转 录Ｔ细胞因子（ＴＣＦ）／淋巴细胞增强因子（ＬＥＦ）和 泛素蛋白等 Ｊ。研究表明，结肠癌组织中Ｃｙｒ ６１过 表达，可能通过增强整联蛋白偶联激酶（ＬＫ）活性， 使Ｗｎｔ通路中ＧＳＫ．３Ｂ不能有效磷酸化ｐ．ｃａｔｅｎｉｎ 的丝／苏氨酸残基，导致过多的Ｂ．ｃａｔｅｎｉ ｎ不能被胞 质中的泛素一蛋白酶解系统降解，越来越多的Ｂ— ｃａｔｅｎｉｎ进入细胞核与Ｔ细胞因子／淋巴细胞增强因 子（［３－ｃａｔｅｎｉｎ－ＴＣＦ／ＬＥＦ）结合，继而启动其下游的靶 基因，通过激活多种途径促进结肠癌的发生发展。 ２．４ Ｃｙｒ６１与其他信号通路在结肠癌中的作用 ＮＦ．ＫＢ作为一种重要的调节生命活动的信号分子， 参与机体组织细胞的分化、肿瘤细胞的生长及凋亡 等过程。一些研究结果提示，在结肠癌细胞中，高表 达的Ｃｙｒ６１可能通过增强其下游靶基因ＮＦ－ＫＢ的转 录活性，继而上调ＸＩＡＰ（细胞凋亡抑制蛋白）的表 达来抑制肿瘤细胞的凋亡。除此之外，Ｃｙｒ６１还可 以通过ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ信号通路来发挥抗肿瘤细胞凋亡 的作用。已证实，与正常组织相比，ＰＩ３Ｋ蛋白激酶 在胃癌、结肠癌细胞中的表达明显增高。故推测， Ｃｙｒ６１可能通过ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ信号通路对结肠癌细胞 发挥作用，但Ｃｙｒ６１通过ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ信号通路发挥 生物学功能的具体作用机制目前仍不清楚，需要进 一 步的深入研究。此外，在结肠肿瘤的发生中还有 很多信号通路的参与，如ＭＡＰ激酶通路、Ｇ蛋白儡 联受体信号通路等。这些信号通路在结肠癌中是如 何发挥功能及其机制，仍有待研究。 ９６ ［１］张晓君，李建生，李珍杰，等．Ｃｙｒ ６１、ＶＥＧＦ在结肠癌中的表达 及意义［Ｊ］．临床消化病杂志，２００８，２０（４）：２２７－２２８． ［２］武新华，亓玉芹．Ｃｙｒ６１和ＨＩＦ一１ ｏ【在胃癌中的表达及临床意义 ［Ｊ］．胃肠病学和肝病学杂志，２０１１，２０（５）：４１１－４１２． ［３］唐琼兰，李海刚，沈溪明，等．Ｃｙｒ ６１在结肠血管生成中的作用 及『临床意义［Ｊ］．岭南现代Ｉ临床外科，２０１０，１０（４）：２４５－２４６． ［４］Ｃｈｅｎ ＰＰ，Ｌｉ ｗＪ，Ｗａｎｇ Ｙ，ｅｔ ａ１．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｃｙ１６１，ＣＴＧＦ， ａｎｄ ＷＩＳＰ一１ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｗｉｔｈ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｆｅａｔｕｒｅｓ ｏｆ ｌｕｎｇ ｃａｎｅｅｒ［Ｊ］． ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，２００７，２０（２）：ｅ５３４． ［５］Ｌｉｎ ＭＴ，Ｚｕｏｎ ＣＹ，Ｃｈａｎｇ ＣＣ，ｅｔ １ａ．Ｃｙｒ６１ ｉｎｄｕｃｅｓ ｇａｓｔｉｒ ｃ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌ ｍｏｔｉｌｉｔｙ／ｉｎｖａｓｉｏｎ ｖｉａ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｔｅｇｒｉｎ／ｎｕｅｌｅａｒ ｆａｃｔｏｒ— ｋａｐｐａＢ／ｃｙｅｌｏｏｘｙｇｅｎｎａｓｅ－２ ｓ