仿制药一致性评价

一： 背景信息

1) 2016年2月6日，国务院颁布了国办发【2016】8号文件“国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见”，随后国家又在短时间内连续颁布了一系列关于仿制药一致性评价工作的相关文件和指南，真正拉开了仿制药产品质量和疗效一致性评价工作的序幕。
2) 根据国家仿制药一致性评价政策和时限要求，289种基本药物要求在2018年底完成评价，其他仿制药产品若能成为“首名”或“前三名”，对市场和经济意义重大。否则，则存在较大风险失去市场甚至文号不保。

二：认识与建议

虽然国家提出了明确的时间要求和评价原则，但当前的法规并不具体，企业左右为难。公司基于长期从事药政法规研究的工作经验，我们对本轮要求的认识如下：
1) 不等不靠、主动研究。
2) 要充分重视对产品的信息回顾与整理，重视仿制药评价的整体策划，为开展研究工作打基础。
3) 重视药学研究。
 仿制药研究的重点是药学部分，也是国家评价仿制药质量的重要内容，CMC是重中之重，必须先行。
4) 时间紧迫
 仿制药一致性评价，尤其是基本药物的评价看起来还有2年多时间，实际分解后留给企业的时间已经非常紧张，即使一切顺利也需要20-25个月。
5) 逐步开展，分段进行。
 仿制药一致性评价是一个综合工程，链条长，费用高。尤其是早年完成注册的产品，注册研究与申报资料更加薄弱，适合先初步摸索产品质量现状再进行系统深入的研究。
6) 仿制药一致性评价应分为四个阶段开展

三：优势与业绩

仿制药一致性评价工作是一个系统工程，需要完整的服务链条和资源配置，包括CMC研发实验室、动物GLP实验室、BE临床实验基地、生化分析实验室和注册服务团队，以及良好的公共资源，并且各个环节都要有经验丰富的技术团队与完善的质量管理体系，要经得起注册现场核查与临床现场核查。
1) 咨询拥有的优势包括以下几方面：
 ✔ 建立了高水平配置的国家级CMC研发实验室，拥有专业的研发人员和十多年药品研发经验，为中国三大医药技术研究成果转化平台之一，国家基本药物标准溶出度曲线制作承担单位之一；
 ✔ 合作动物GLP实验室，比格犬等大动物试验不是问题；
 ✔ 集团内拥有BE临床试验基地与通过FDA审计的生化分析实验室（海口、长春、南京3个BE基地），BE试验优先快速安排；
 ✔ 18年丰富经验的注册团队，轻松化解技术难题。
 ✔ 18年经验丰富的GMP顾问团队，帮助药企提升GMP体系，为工艺的稳定性提供保证。

2) 我们的成绩：

 已完成近百个国内药品注册，有丰富的药品注册、变更经验。

 CMC研究
 ✔ 迄今为止，已完成化学药品1-6类制剂品种共30多项的研究开发，包括注射用盐酸二甲弗林、注射用萘普生钠、注射用头孢美唑钠、喷昔洛韦注射液及氯化钠注射液（小针和输液），注射用盐酸大观霉素、氯雷他定片、盐酸氨溴索片、西吡氯铵含片、豆腐果苷分散片、银耳孢糖肠溶胶囊、羟丙甲纤维素滴眼液、复方聚甲酚磺醛软膏等品种。
 ✔ 受本所其它课题组或企业委托进行技术服务的制剂品种包括富马酸泰诺福韦酯胶囊、艾拉莫德胶囊、依博素胶囊、丙泊酚微乳、双唑泰软膏等。 
 ✔ 目前正研发的制剂品种有一类新药盐酸博宁霉素外用冻干粉，改良型创新制剂替格瑞洛自微乳化口服纳米制剂、达比加群酯纳米混悬剂、盐酸博安霉素原位凝胶，以及阿哌沙班片、米铂冻干粉等。 
 ✔ 申请制剂相关专利8项，其中5项已获授权。

 BE试验
 ✔ 超过50个FDA BE研究经验 
 ✔ 1个EMA BE研究经验 
 ✔ 超过20个CFDA BE预实验和正式试验

 项目经验（2016年签署的部分项目）
 ✔ 盐酸厄洛替尼 
 ✔ 瑞舒伐他汀钙片 
 ✔ 沙格列汀片 
 ✔ 盐酸厄洛替尼片 
 ✔ 富马酸替诺福韦二吡呋酯片 
 ✔ 吉非替尼片

4. 我们能够提供的服务

1) 产品有效成份的BCS分类研究与确定
2) 参比制剂的选择指导与备案
3) 产品与参比制剂的体外溶出度研究与溶出曲线的比较研究
4) BCSⅠ类和Ⅲ类产品的溶解性与渗透性研究
5) 基于BCS分类的生物等效豁免研究
6) 仿制药处方与工艺开发
 • 参比制剂的处方拆解与反向工程
 • 仿制药处方调整与工艺开发
 • 仿制药工艺确定与转移
 • 三批中试产品的工艺验证
 • 仿制药质量标准建立与分析方法验证

7) 生物等效性豁免申请
 • 研究数据的分析与判断
 • 高渗透性的数据与文献支持材料搜集与整理
 • 体外溶出曲线提供与分析
 • BE豁免申请策略、资料的编制与递交
 • BE豁免申请审评过程的追踪与补充

8) 一致性评价涉及的动物试验所需要补充研究的内容

9) BE试验
 • BE试验的策略制定与方案的起草
 • 人员招募与试验
 • 生化分析的方法开发与验证
 • 生化样品分析
 • 临床试验数据统计与分析
 • BE注册资料的整理与递交
10) 一致性审评与审批
 • 审评、审批过程跟踪
 • 审评发补的补充

昨日（5月26日），国家食药监总局发布关于落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》有关事项的公告，明确289个必须于2018年年底前完成一致性评价的化学药品仿制药口服固体制剂品种及其相应的规格。逾期未完成的怎么办？按照此前的规定，不予再注册。

通知规定：

（一）化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药，包括国产仿制药、进口仿制药和原研药品地产化品种，均须开展一致性评价。

（二）凡2007年10月1日前批准上市的列入国家基本药物目录（2012年版）中的化学药品仿制药口服固体制剂（附件），原则上应在2018年底前完成一致性评价。

（三）上述第（二）款以外的化学药品仿制药口服固体制剂，企业可以自行组织一致性评价；自第一家品种通过一致性评价后，三年后不再受理其他药品生产企业相同品种的一致性评价申请。

谁抢跑谁有三年市场独占权

这289个品种进行一致性评价的截止时间为2018年年底，在BE机构严重缺乏的情况下，这些品种压力非常大。更重要的是，在招标降价严重，药企利润微薄，怎样承担得起数百万/品种的评价费用？所以，对于拥有这些品种的企业来说，确定要进行一致性评价的品种，是目前最为紧迫的任务。

此前，据赛柏蓝了解，由于资源紧张，目前已经有药企开始谈垄断医院BE资源，双方约定，该医院只做这家公司一家的BE实验，从文号上就挤压竞争对手。所以，药企在筛选出品种的同时，对确定BE资源也应未雨绸缪。

此外，国家局还规定自第一家品种通过一致性评价后，三年后不再受理其他药品生产企业相同品种的一致性评价申请。相当于药监部门给药企三年的市场垄断权，这意味着，这些品种的一致性评价实际上也是迫在眉睫，因为谁率先完成了一致性评价，谁就抢得了市场三年独占权。有了一致性评价的质量保证，对外资的过期原研药将形成直接冲击。

所以，未来两年半的时间对于有这289个品种的厂家来说，是关系生死的两年半。

需要做一致性评价品种最多的20药企

品种生死也事关药企的生死，对于有的药企来说，除了竞争对手的抢跑压力外，本身品种如何抉择也是个重要的选择题。

根据丁香园旗下的Insight数据库的统计，下面是一致性评价中，拥有药品批准文号最多的20家药企：

附：292个仿制药一致性评价产品清单（截至2016年3月5日）