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    ·３４·　《发育医学电子杂志》２０１８年１月第６卷第１期ＪＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔＭｅｄ，Ｊａｎ　２０１８，Ｖｏ１．６，Ｎｏ．１　·论著·　Ｗｉ　ｓ　ｋｏｔ　ｔ－Ａｌ　ｄｒ　ｉ　ｃｈ综合征的临床特点　及基因诊断　林丹娜余莉华　王小兰　巫一立　吴莉　胡秋磊　王斌儿科，广东广州５１０２８０）　杨丽华（南方医科大学　附属珠江医院【摘要】目的　分析２例Ｗｉｓｋｏｔｔ．Ａｌｄｒｉｃｈ综合征（Ｗｉｓｋｏｔｔ—Ａｌｄｒｉｃｈ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＷＡＳ）患儿的临床资料　和基因测序结果，探讨其诊治方法，以提高对本病的认识。方法患儿及其部分家庭成员的ＷＡＳ基因，分析其家系特征。结果对南方医科大学附属珠江医收治的　２例ＷＡＳ患儿的临床特点、实验室检查结果、治疗经过进行回顾性分析。利用Ｓａｎｇｅｒ测序方法检测　２例患儿分别于２月龄和１月龄起病，　以皮肤瘀点瘀斑、血便及湿疹起病，多次发生呼吸道及消化道感染。血常规提示血小板减少、血小板　体积小；免疫功能检测提示ＩｇＧ、ＩｇＭ及ＩｇＡ水平正常或减低、ＣＤ４＋／ＣＤ８＋Ｔ细胞比值升高；骨髓形　态学提示巨核细胞成熟障碍。其中１例淋巴细胞扫描电镜示细胞表面绒毛消失、呈皱折状。ＷＡＳ基　因测序分析：病例１患儿为ｃ．ＩＶＳ３．７Ｔ＞Ｇ，其母亲和姐姐为携带者；病例２患儿为Ｃ．１０５７　１０５８ｄｅｌＡＣ　（ｐ．Ｐ３４１￣Ｘ４９３），其母亲及二姐为携带者，其大姐及表姐基因检测结果正常。两例患儿在确诊ＷＡＳ前　均误诊为免疫性血小板减少症，并反复使用糖皮质激素治疗，效果不佳。确诊ＷＡＳ后给予定期输注　人免疫球蛋白支持治疗，其中病例２患儿行异基因造血干细胞移植术（ＨＳＣＴ　ｏ分别随访至患儿９岁７　个月、７岁１０个月，两例患儿均存活，病例１患儿随访期间发生ＥＢ病毒感染及多次溶血性贫血，病　例２患儿无病生存。结论对于出生后早期罹患血小板减少伴湿疹和感染，且激素和ＩＶＩＧ治疗效果　不佳的男性患儿，需要警惕患ＷＡＳ的可能。基因检测是确诊ＷＡＳ的金标准。定期免疫球蛋白输注　是重要的支持治疗手段。ＨＳＣＴ是目前有效的治疗手段。　【关键词】Ｗｉｓｋｏｔｔ．Ａｌｄｒｉｃｈ综合征；血小板减少；免疫缺陷；湿疹　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｆｅａｔｕｒｅｓ　ａｎｄ　ｇｅｎｅ　ｄｉａｇｎｏｓｉｓ　ｏｆ　ｃｈｉｌｄｒｅｎ　ｗｉｔｈ　Ｗｉｓｋｏｔｔ—Ａｌｄｒｉｃｈ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ　ＬＩＮＤａｎ－ｎａ，ＹＵ　Ｌｉ－ｈｕａ，ＷＡＮＧ　Ｘｉａｏ－ｌａｎ，ＷＵ　Ｙｉ一　ＷＵ　ｉｉ，ＨＵ　０７ｕ一１ｅｌ，ＷＡＮＧ　Ｂｉｎ，ＹＡＮＧ　Ｌｉ－ｈＨａ　（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆＰｅｄｉａｔｒｉｃｓ，Ｚｈｕｊｉａｎｇ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ　ｏｆＳｏｕｔｈｅｎ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ，Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ　５１０２８０，Ｃｈｉｎａ）　Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＹＡＮＧＬｉ－ｈｕａ（Ｅｍａｉｌ：ｄｒｙａｎｇｌｉｈｕａ＠１６３．ｃｏｍ　【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ　Ｔｏ　ａｎａｌｙｚｅ　ｔｈｅ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｄａｔａ　ａｎｄ　ｇｅｎｅ　ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ　ｒｅｓｕｌｔｓ　ｏｆ　ｔｗｏ　ｃａｓｅｓ　ｏｆ　ｃｈｉｌｄｒｅｎ　ｗｉｔｈ　Ｗｉｓｋｏｔｔ—Ａｌｄｒｉｃｈ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ（ＷＡＳ）ａｎｄ　ｔｏ　ｄｉｓｃｕｓｓ　ｔｈｅ　ｄｉａｇｎｏｓｉｓ　ａｎｄ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ＳＯ　ａｓ　ｔｏ　ｉｍｐｒｏｖｅ　ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｄｉｓｅａｓｅ．Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ｔｈｅ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｆｅａｔｕｒｅｓ，ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　ｆｉｎｄｉｎｇｓ　ａｎｄ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｔｗｏ　ｉｎｆａｎｔｓ　ｄｉａｇｎｏｓｅｄ　ｗｉｔｈ　ＷＡＳ　ｉｎ　Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ　ｉｎ　Ｚｈｕｊｉａｎｇ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ　ｏｆ　Ｓｏｕｔｈｅｒｎ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　ｗｅｒｅ　ｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ　ａｎａｌｙｚｅｄ．Ｔｈｅ　Ｓａｎｇｅｒ　ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ　ｍｅｔｈｏｄ　ｗａｓ　ｕｓｅｄ　ｔｏ　ｄｅｔｅｃｔ　ＷＡＳ　ｇｅｎｅ　ｍｕｔａｔｉｏｎｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ａｎｄ　ｓｏｍｅ　ｏｆ　ｔｈｅｉｒ　ｆａｍｉｌｙ　ｍｅｍｂｅｒｓ，ａｎｄ　ｔｈｅ　ｆａｍｉｌｙ　ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ　ｗｅｒｅ　ａｎａｌｙｚｅｄ．Ｒｅｓｕｌｔｓ　Ｔｈｅ　ｔｗｏ　ｃａｓｅｓ　ｗｅｒｅ　ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ　ｏｎｓｅｔ　ａｔ　ｔｈｅ　ａｇｅ　ｏｆ　２　ｍｏｎｔｈｓ　ａｎｄ　１　ｍｏｎｔｈ，ｗｉｔｈ　ｐｅｔｅｃｈｉａｅ，ｂｌｏｏｄｙ　ｓｔｏｏｌ　ａｎｄ　ｅｃｚｅｍａ，　ａｎｄ　ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ　ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ　ｎｄ　ｇａｓｔｒｏｉａｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ．Ｂｌｏｏｄ　ｒｏｕｔｉｎｅ　ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ　ｓｈｏｗｅｄ　ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ　ａｎｄ　ｓｍａｌ１　ｐｌａｔｅｌｅｔ　ｖｏｌｕｍｅ．Ｉｍｍｕｎｅ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ｔｅｓｔｓ　ｓｈｏｗｅｄ　ｎｏｒｍａｌ　ｏｒ　ｄｅｃｒｅａｓｅｄ　ｌｅｖｅｌｓ　ｏｆ　ＩｇＧ．ＩｇＭ　ａｎｄ　通讯作者：杨丽华（Ｅｍａｉｌ：ｄｒｙａｎｇｌｉｈｕａ＠１６３．ｃｏｍ）　
    《发育医学电子杂志》２０１８年１月第６卷第１期ＪＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔＭｅｄ，Ｊａｎ　２０１８，Ｖｏ１．６，Ｎｏ．１　ＩｇＡ　ａｎｄ　ｉｎｃｒｅａｓｅｄ　ｒａｔｉｏ　ｏｆ　ＣＤ４＋／ＣＤ８＋Ｔ　ｃｅｉｌｓ．Ｂｏｎｅ　ｍａｒｒｏｗ　ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙ　ｓｕｇｇｅｓｔｅｄ　ｄｙｓｍａｔｕｒｉｔｙ　ｏｆ　ｍｅｇａｋａｒｙｏｃｙｔｅｓ．Ｔｈｅ　ｅｌｅｃｔｒｏｎ　ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ　ｓｃａｎｎｉｎｇ　ｗａｓ　ｄｏｎｅ　ｉｎ　ｏｎｅ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｃａｓｅｓ　ｓｈｏｗｉｎｇ　ｄｉｓａｐｐｅａｒａｎｃｅ　ｏｆ　ｃｅｌｌ　ｓｕｒｆａｃｅ　ｖｉｌｌｉ　ａｎｄ　ａ　ｃｒｕｍｐｌｅｄ　ｃｅｌｌ　ｓｈａｐｅ．Ｒｅｓｕｌｔｓ　ｏｆ　ＷＡＳ　ｇｅｎｅ　ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ：Ｃａｓｅ　１　ｗａｓ　ｄｅｔｅｃｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｃ．ＩＶＳ３　－７Ｔ＞Ｇ　ａｎｄ　ｈｉｓ　ｍｏｔｈｅｒ　ａｎｄ　ｓｉｓｔｅｒ　ｗｅｒｅ　ｃａｒｒｉｅｒｓ；Ｃａｓｅ　２　ｗａｓ　ｄｅｔｅｃｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｃ＿１０５７１０５８ｄｅｌＡＣ（１０．Ｐ３４１ｆｓＸ４９３）　ａｎｄ　ｈｉｓ　ｍｏｔｈｅｒ　ａｎｄ　ｙｏｕｎｇｅｒ　ｓｉｓｔｅｒ　ｗｅｒｅ　ｃａｒｒｉｅｒｓ　ｗｈｉｌｅ　ｇｅｎｅ　ｔｅｓｔ　ｒｅｓｕｌｔｓ　ｏｆ　ｅｌｄｅｒ　ｓｉｓｔｅｒ　ａｎｄ　ｈｉｓ　ｃｏｕｓｉｎ　ｗｅｒｅ　ｎｏｒｍａ１．Ｔｈｅｓｅ　ｔｗｏ　ｃａｓｅｓ　ｗｅｒｅ　ｍｉｓｄｉａｇｎｏｓｅｄ　ａｓ　ｉｍｍｕｎｅ　ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ（ＩＴＰ）ｂｅｆｏｒｅ　ｔｈｅ　ｄｉａｇｎｏｓｉｓ　ｏｆ　ＷＡＳ，ａｎｄ　ｗｅｒｅ　ｒｅｐｅａｔｅｄｌｙ　ｔｒｅａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ　ｗｉｔｈ　ｎｏ　ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ．Ａｆｔｅｒ　ｔｈｅ　ｄｉａｇｎｏｓｉｓ　ｏｆ　ＷＡＳ，　ｔｈｅ　ｔｗｏ　ｉｎｆａｎｔｓ　ｗｅｒｅ　ｔｒｅａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ　ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｌｉｎ（ＩＶＩＧ）ａｎｄ　ｃａｓｅ　２　ｕｎｄｅｒｗｅｎｔ　ａｌｌｏｇｅｎｅｉｃ　ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌ　ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ（ＨＳＣＴ）．Ｂｅｉｎｇ　ｆｏｌｌｏｗｅｄ　ｕｐ　ｔｏ　９　ｙｅａｒｓ　ａｎｄ　７　ｍｏｎｔｈｓ　ｏｌｄ（ｃａｓｅ　１）ａｎｄ　７　ｙｅａｒｓ　ａｎｄ　１　０　ｍｏｎｔｈｓ　ｏｌｄ（ｃａｓｅ　２）ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌ￣ｔｈｅ　ｔｗｏ　ｃｈｉｌｄｒｅｎ　ｗｅｒｅ　ｂｏｔｈ　ａｌｉｖｅ．Ｅｐｓｔｅｉｎ—Ｂａｒｒ　ｖｉｒｕｓ（ＥＢＶ）　ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ　ｎｄ　ｒｅｃｕｒｒｅｎｔａ　ｈｅｍｏｌｙｔｉｃ　ａｎｅｍｉａ　ｏｃｃｕｒｒｅｄ　ｄｕｒｉｎｇ　ｔｈｅ　ｆｏｌｌｏｗ－ｕｐ　ｉｎ　ｃａｓｅ　１，ｗｈｉｌｅ　ｃａｓｅ　２　ｌｉｖｅｄ　ｗｉｔｈｏｕｔ　ｄｉｓｅａｓｅ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎｓ　Ｍａｌｅ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ，ｅｃｚｅｍａ　ｎｄ　ｉａｎｆｅｃｔｉｏｎ　ｉｎ　ｔｈｅｉｒ　ｅａｒｌｙ　ｌｉｆｅ　ｔｈａｔ　ｄｉｄ　ｎｏｔ　ｉｍｐｒｏｖｅ　ｗｉｔｈ　ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｓｈｏｕｌｄ　ｂｅ　ａｌｅｒｔ　ｔｏ　ｔｈｅ　ｐｏｓｓｉｂｉｌｉｔｙ　ｏｆ　ＷＡＳ．Ｇｅｎｅｔｉｃ　ｔｅｓｔｉｎｇ　ｉｓ　ｔｈｅ　ｇｏｌｄ　ｓｔｎｄａａｒｄ　ｆｏｒ　ＷＡＳ　ｄｉａｇｎｏｓｉｓ．Ｒｅｇｕｌｒ　ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌａｉｎ　ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｉｓ　ａｎ　ｉｍｐｏｒｔａｎｔ　ｓｕｐｐｏｒｔｉｖｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．　ＨＳＣＴ　ｉｓ　ａｎ　ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｃｕｒｒｅｎｔｌｙ．　【Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ】Ｗｉｓｋｏｔｔ—Ａｌｄｒｉｃｈ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ；Ｔｈｒｏｍｂｏｃｔｏｐｅｎｉｙａ；Ｉｍｍｕｎｏｄｅｉｆｃｉｅｎｃｙ；Ｅｃｚｅｍａ　Ｗｉｓｋｏｔｔ－Ａｌｄｒｉｃｈ综合征（Ｗｉｓｋｏｔｔ－Ａｌｄｒｉｃｈ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ，　Ｋ轻链、　轻链和ＩｇＥ水平增高，ＩｇＧ、ＩｇＭ和　ＩｇＡ水平减低。多次血常规结果显示，白细胞为　（４．９～１０．１）×１０９／Ｌ，血红蛋白为９０．７～１２５　ｇ／Ｌ，　ＷＡＳ）又称湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合征，　是一种罕见的ｘ连锁隐性遗传性免疫缺陷病，由　Ｘｐｌ１．２２．２３的ＷＡＳ基因突变导致ＷＡＳ蛋白表达减　少或缺失所致。ＷＡＳ的发病率为（１—１０）／１００万¨。ｊ。　典型ＷＡＳ表现为血小板计数减少伴湿疹和免疫缺　陷；易合并自身免疫性疾病和恶性肿瘤。临床易误　血小板为（１２～６６．２）Ｘ　１０９／Ｌ，平均血小板体积＜７．５　ｎ。　患儿反复湿疹、感染、血小板减少且体积小，糖皮质　激素治疗效果差。　１．１．２基因测序患儿１岁半时，根据其临床表现，　且患儿为男性，高度怀疑ＷＡＳ。经充分告知患儿监　护人并签署知情同意书后，行基因测序。患儿、患　儿母亲及姐姐各抽取外周血３　ｍｌ，放置ＥＤＴＡ抗凝　管，提取ＤＮＡ送至香港大学玛丽医院儿童青少年　部，采用Ｓａｎｇｅｒ测序方法检测ＷＡＳ基因，结果显示，　诊为免疫性血小板减少症。现报道２例ＷＡＳ患儿　的临床资料和基因测序结果，探讨其诊治方法，以　提高对本病的认识。　１病例资料　１．１　病例１　１．１．１　临床表现患儿男，２００８年４月１日出生，　出生情况良好，父母健康，同胞姐姐健康，无同类　疾病的家族史。患儿生后２月龄起病，表现为反　患儿ＷＡＳ基因为ｃ．ＩＶＳ３—７Ｔ＞Ｇ，其母和姐姐为携带　者（图１）。采用扫描电镜观察患ＪＬ＃Ｆ周血淋巴细胞，　可见细胞表面绒毛消失、呈皱折状（图２），确诊为　ＷＡＳ。　复出现的四肢皮肤瘀点、瘀斑伴血便，于南方医科　大学附属珠江医院就诊，血常规提示血小板减少　（１２×１０９／Ｌ），诊断为“免疫性血小板减少症（ＩＴＰ）”，　予丙种球蛋白（ＩＶＩＧ）及泼尼松治疗无效。　５月龄时行骨髓细胞形态学检查，提示：粒　系、红系和巨核系增生活跃，血小板少见且体积　小。１岁龄时行细胞及体液免疫检查，提示：细胞　免疫中ＣＤ４：ＣＤ８＝６．４５（参考范围为０．７１～２．７８），　１．１．３　治疗及预后确诊ＷＡＳ后，每３—４周予　ＩＶＩＧ治疗１次，剂量为４００～５００　ｍｇ／ｋｇ，但患儿仍　反复合并呼吸道、消化道和皮肤感染，血小板波动　在（１５～７５）Ｘ　１０９／Ｌ。最近一次随访为２０１７年ｌ２月，　患儿９岁７个月，读小学３年级，身高和体重与正　常同龄儿比较无明显差异。期间曾发生多次自身　免疫性溶血性贫血（ＡＩＨＡ）和１次ＥＢ病毒感染（传　
    ‘３６‘　《发育　电子杂志》２０１８年１川第６卷筇１期Ｊ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　Ｍｅｄ，Ｊａｎ　２０１　８．Ｖｏ１．６，Ｎｏ．１　１．２．２基因测序患儿ｌ岁时，患儿、母亲、两个姐　姐及表姐均行ＷＡＳ基因测序．方法同病例ｌ。患儿　为Ｃ．１０５７　１０５８ｄｅｌＡＣ（移码起始于３４１位，终止于　４９３位，ｐ．Ｐ３４１ｆｓＸ４９３），表达的ＷＡＳ蛋白截短，诊　断为ＷＡＳ：其母亲及二姐为杂合子，其大姐及表姐　图１病例１患儿母系家族的ＷＡＳ系谱患儿ＷＡＳ　划为ｃ．ＩＶＳ３—　基因检测结果正常（罔３）。　１．２．３治疗及预后患儿１岁半时，于香港大学玛　７＂ｌ￣Ｇ，其母和龇ｌ姐为携带　；许抒｛据Ｘ连锁隐性遗ｆ々规律水测ｌ　代的女悱为批　Ｉ、ｎ、１１１指卅代数；口指正常　Ｐｌ－；０指正　常女·　；■指　·ｒ１　患　；（　ｔｉｒＯ．－一　携　丽医院接受异基凶造血：Ｆ细胞移植术（ＨＳＣＴ）．供者　Ｉ　ｎ　ｎＩ　ＩＶ　ＡＣ　图３病例２患儿母系家族的ＷＡＳ系谱患儿为Ｃ．１０５７１０５８ｄｅｌ（移　起　于３４１化，终止于４９３化，Ｄ．Ｐ３４ｌ￣Ｘ４９３）．　图２病例１患儿的外周血淋巴细胞扫描电镜图显爪淋ｔ２．ｆｌＩｔ胞　ｆｎＩ城Ｅ消失、‘｝　皱ｊ＝ｊ　状　亲及　二姐勾　合子．其大蛆及表蛆肇ｌ　检测结果正常；根据ｘ　ｊ主锁隐性　遗传规伴推测Ｉ、１１　℃的女性为携　ｌ｝；．１、１１、ＩＩ１、Ⅳ指世代数；　口指【Ｊ　常男一ｌ＇Ｉ：－；０指Ｉ　常女性；■指男性患者；ｏ指女性携带行　为其大姐，ＨＬＡ配型８／１０相合。术后患儿血小板　染性单核细胞增多症）　１．２病例２　１．２．１　临床表现患儿男，２０１　０年１月２０｝ｊ　ｍ生，　长期维持在（８０～１５０）ｘ　１０　／Ｌ之问，无湿疹。最近　一¨：生情况良好　患ＪＬ－ｆＵ：亲的２位表兄弟分别于８岁　和９岁时死于ｌ￣／Ｊ，板减少，ｌ位表兄弟于６岁时死于　白血病＝患儿生后３５天“ｊ现腹泻和大便带血丝，　常规提示ｌｒｌｔｄ，板减少。血小板汁数为４２　Ｘ　１　０　／Ｌ一　次随访为２０ｌ　７年１２月，患儿７岁ｌ０个月，生长　发育正常，一般情况良好，上小学，近６年来近因肺　炎住院１次。　２讨论　２。１　ＷＡＳ的发病机制ＷＡＳ是一种ｘ连锁隐性　２月龄时转至我院就诊，畲体未　异常，多次血常规　结果显示：白细胞计数为（８～ｌ０）×ｌ０　／Ｌ，血红蛋白　为８１　１０２　Ｌ，血小板汁数为（４０～６５）ｘ　ｌ０　／Ｌ，平　均ｌｆｌＬ／Ｊｘ板体积＜７．５　骨髓细胞形态学提示：骨髓　遗传病　，患者多为男性．女性患者的遗传学基础　可能与ｘ染色体的失活有关　ＷＡＳ基因包含ｌ２个　外显子．基【大Ｊ组长约９　ｋｂ，编码由５０２个氨基酸组　成的蛋Ｆ１～，目前已报道３００多种ＷＡＳ基因突变，　粒系、红系增生活跃，巨核细胞成熟障碍，ｌｒｌｔｄ￣板少　且体积小。细胞免疫结果显示，ＣＤ４：ＣＤ８＝５．０　其中３个剪切位点突变和３个编码区的点突变为　（参考范　０．７ｌ～２．７８），体液免疫正常．诊断为　ＩＴＰ，予甲泼尼龙治疗后血小板升至１Ｏ０　ｘ　ｌ０９／Ｌ，但　热点　域　。ＷＡＳ蛋白表达异常．可导致各种免疫　细胞迁移、骨架重塑、免疫突触形成的异常，对特异　性免疫及非特异性免疫系统均造成影响　一Ｉ　ＩｇＥ水　１周后再次降低，应Ｊ｝Ｊ　ＩＶＩＧ及糖皮质激素治疗，效　果不佳，ｍ小板水平波动在（５～４５）×ｌ０　儿，且开　始合并血便、颜面湿疹及肺炎、　平升高．ＩｇＭ、ｌｇＡ、ＩｇＧ水平下降㈠。　．以及Ｔ淋巴细　胞数量下降及趋化、活化受抑、细胞因子分泌功能　障碍等联合免疫缺陷㈠　“。血小板减少的机制为　
    《发育医学电子杂志》２０１８年１月第６卷第１期ＪＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔＭｅｄ，Ｊａｎ　２０１８，Ｖｏ１．６，Ｎｏ．１　血小板表面磷脂酰丝氨酸表达增加，导致血小板易　被脾脏巨噬细胞清除，以及血小板生成本身存在障　碍等免疫性或非免疫性机制。引起湿疹的原因尚　不清楚，可能与ＩｇＥ升高和Ｔｈｌ／Ｔｈ２失衡有关　］。　基因检测是诊断遗传性疾病的重要方法　。　本文报道的两例患儿及家庭成员均进行了基因测　序，家系分析均符合ｘ连锁隐眭遗传的规律。ＷＡＳ　基因突变可以发生在外显子或内含子区域。内含　子突变较罕见，可导致ＷＡＳ蛋白无表达，临床症　状更为严重。病例１为ｃ．ＩＶＳ３．７Ｔ＞Ｇ，病例２为　Ｃ．１０５７　１０５８ｄｅｌＡＣ（ｐ．Ｐ３４１ｆｓＸ４９３），病例１的病情　重于病例２，与基因检测结果相符合。两例患儿的　外周血血小板均减少伴体积缩小；细胞和体液免疫　表现为ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ水平正常或减低、ＩｇＥ水平正　常或升高、ＣＤ４＋／ＣＤ８＋Ｔ细胞比例升高；骨髓细胞　形态学表现为巨核系统成熟障碍、血小板减少及体　积缩小。　２．２　ＷＡＳ的Ｉ临床表现ＷＡＳ最常见的临床表现　为血小板减少、湿疹伴反复感染三联征，约２５％的　病例有上述表现　Ｊ。通常在生后６个月内起病，表　现为血便和皮肤瘀点、瘀斑、血小板减少及体积缩　小。据统计，约３０％的患儿在确诊前曾有危及生命　的出血（消化道或颅内），约８０％的患儿有湿疹，感　染及食物过敏可加重湿疹，部分患儿有嗜酸性粒细　胞增多。ＷＡＳ患儿存在联合免疫缺陷，合并感染的　概率较高，主要发生于呼吸道及消化道，可为细菌　或病毒感染（如ＥＢ病毒、疱疹病毒等），也可能发生　卡氏肺囊虫感染及念珠菌感染，但以感染作为唯一　临床表现的并不多见（＜５％）　Ｊ。本文中的两例患　儿均在２月龄内起病，均有反复发生的血便、湿疹　和感染，其中病例１曾合并ＥＢ病毒感染，与文献报　道相符。　ＷＡＳ患儿容易继发肿瘤和自身免疫性疾病＿６　Ｊ。　随着年龄增加，发生肿瘤的风险呈增高趋势，发生　率约为１３％，发病平均年龄为９．５岁。其中ＥＢ病　毒相关的非霍奇金淋巴瘤最为常见¨　ｊ，白血病也有　报道　１　。４０％的ＷＡＳ患儿可合并自身免疫性疾　病，最常见的为ＡＩＨＡ＿１　，其他有中性粒细胞减少　症（２５％）、关节炎（１０％～２９％）、血管炎（３％　２２％）、　炎症性肠病（３％～９％）和肾脏疾病（３％）等。发生　严重自身免疫性疾病者应尽早行ＨＳＣＴ。本文中病　例ｌ曾多次合并ＡＩＨＡ，但因经济原因未行ＨＳＣＴ　治疗。　研究发现，因ＷＡＳ蛋白的表达差异可出现　不同类型和不同程度的临床表现，ＷＡＳ基因突变　发生于第ｌ一６外显子时临床表现较轻，发生于第　７　１２外显子则为重型¨，　Ｊ。此外，ＷＡＳ基因存　在回复突变，同一例患者在不同时间的ＷＡＳ蛋白表　达情况不同，临床表现也不同。已明确ＷＡＳ有４种　临床表型。①ＷＡＳ型：表现为典型的三联征（合并　肿瘤或自身免疫性疾病者评分５分，否则为４分）；　②ＸＬＴ型（ｘ．１ｉｎｋｅｄ　ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ）：仅表现为　持续性血小板减少，预后较好（有明显湿疹或免疫　缺陷表现者评分３分，否则为２分）¨　；③ＩＸＬＴ　型（ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ　Ｘ　１ｉｎｋｅｄ　ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ）：持续血　小板体积减小和间断血小板计数减少，出血症状极　轻，无湿疹或感染征象（评分为０或１分）；④ＸＬＮ　型（ｘ．１ｉｎｋｅｄ　ｎｅｕｔｒｏｐｅｎｉａ）：主要表现为先天性中性　粒细胞减少，ＮＫ细胞、血小板数量及ＩｇＡ水平持续　减少或在正常低限，平均血小板体积正常，无ＷＡＳ　或ＸＬＴ表现（评分０分）。临床表现评分数值越高，　病情越重，预后越差¨　。本文中病例１和病例２的　ＷＡＳ评分分别为５分和４分。　２．３　ＷＡＳ的治疗ＷＡＳ的治疗方案因患者的临　床异质性而有所不同　。针对血小板减少的患儿，　应禁止服用影响血小板功能的药物；血小板输注效　能低，仅用于发生严重大出血的患儿。血小板减少　与脾脏的破坏有关，临床上证实脾切除对提高血小　板数目及体积有一定效果，且对改善长期生存有意　义¨　，但脾切除可增加ＨＳＣＴ后的严重并发症，对　于拟接受ＨＳＣＴ的患儿应避免脾切除　。糖皮质　激素及ＩＶＩＧ冲击治疗对改善血小板减少无明显作　用，本文中两例患儿均无明显疗效。　严重湿疹可局部使用激素软膏，必要时全身、　短期糖皮质激素治疗。食物过敏会加重湿疹，建议　ＷＡＳ患儿行变应原检测并尽量避免接触过敏源。　
    《发育医学电子杂志》２０１８年１月第６卷第１期Ｊ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　Ｍｅｄ，Ｊａｎ　２０１８，Ｖｏ１．６，Ｎｏ．１　他克莫司局部外用可有效控制湿疹，但局部破损严　重者慎用。本文中两例患儿均接受了局部和全身　的激素治疗，可部分缓解症状。　患儿存在高感染风险，可口服予复方磺胺甲口恶　唑（ＳＭＺ）预防卡氏肺囊虫肺炎（ＰＣＰ），脾切除后的患　儿应终生服用抗生素预防感染。ＩＶＩＧ可常规用于感　染预防，每月或每２～３周１次，每次≥４００　ｍｇ＆ｇ，　其使用不受血清ＩｇＧ水平的影响，因为患儿球蛋白　功能也存在异常。患儿接触水痘患者后应予大剂　量ＩＶＩＧ及抗病毒药物预防。　合并自身免疫性疾病的患儿，可选择糖皮质激　素、ＩｇＧ和免疫抑制剂（环孢素、硫唑嘌呤、环磷酰　胺等）治疗，也有报道采用血浆置换¨　。本文的病　例１患儿曾多次发生ＡＩＨＡ，采用大剂量糖皮质激　素后，病情可获得控制。　ＨＳＣＴ是目前根治ＷＡＳ的最确切和有效的　方法　。不接受ＨＳＣＴ的患儿最终将死于感染　（４４％）、出血（２３％）和恶性肿瘤（２６％），平均预期寿命　８岁，而经ＨＳＣＴ治疗患儿长期生存率可达到８０％　以上　Ｊ。供者的选择对预后有明显影响。ＨＬＡ　相合同胞供体移植效果最佳，５年存活率达８７％。　ＨＬＡ相合无关供体（ＭＵＤＳ）移植后５年存活率为　７１％，其他相关供体（包括单倍型相合供者）移植后　的５年存活率仅为５２％，其中半相合移植术的移植　物抗宿主病发生率及致死率都较高　。此外，随着　脐血来源供者的干细胞移植技术的进步，目前全相　合脐带血来源的ＨＳＣＴ在ＷＡＳ的治疗领域中也取　得较好的效果　。１ｏ　ＨＳＣＴ治疗时机的选择较为关　键，５岁前行ＨＳＣＴ的治疗效果优于５岁以后。相　关研究认为，５岁以前行无关供者ＨＳＣＴ的治疗效　果与同胞相合供者的治疗效果相当。目前对ＷＡＳ　患儿的ＨＳＣＴ治疗决策推荐如下¨　：对于有理想　同胞供者或者ＨＬＡ相合的亲源或者非亲缘供者的　ＷＡＳ患儿，建议行ＨＳＣＴ术；评分大于３分的ＷＡＳ　患儿，如无理想同胞供者或者ＨＬＡ相合的亲源或　者非亲缘供者，可考虑采用其他供者；仅有血小板　减少临床表现的患儿，如无理想同胞供者或者ＨＬＡ　相合的亲源或者非亲缘供者，不建议行ＨＳＣＴ。本　文的两例患儿均符合ＨＳＣＴ指征，病例２于１岁半　时行ＨＳＣＴ，随访无病存活，其生存质量明显优于未　行ＨＳＣＴ的患儿。　近年来，基因编辑技术在疾病治疗领域取得了　很大进展　。自体基因编辑的ＨＳＣＴ是原发性免　疫缺陷性疾病的新兴治疗手段，目前在ＷＡＳ也有　相关应用［２５－２７］ｏ基因编辑技术主要采用的是慢病　毒转染技术。一项研究纳入ｌ０例ＷＡＳ患者，经基　因编辑ＨＳＣＴ治疗后，其中９例患儿的临床并发症　得到改善，控制了感染、出血及自身免疫性疾病，但　其中５例随后继发Ｔ淋巴细胞白血病，ｌ例继发骨　髓增生异常综合征ｌ２　１ｏ基因编辑诱导突变的问题　是目前基因治疗的瓶颈，有待进一步研究。还有研　究利用与ＷＡＳ蛋白相互作用的蛋白来稳定和减　少ＷＡＳ蛋白的降解，以进行治疗¨　。此外，产前　遗传检测对优生优育具有重要意义，值得进一步　探讨　。　综上所述，对于出生后早期罹患血小板减少伴　湿疹和感染，且激素和ＩＶＩＧ治疗效果不佳的男性　患儿，需要警惕患ＷＡＳ的可能。基因检测是确诊　ＷＡＳ的金标准。定期免疫球蛋白输注是重要的支　持治疗手段。ＨＳＣＴ是目前有效的治疗手段。　参考文献　［１］　且迪，郭霞，邓思燕．湿疹、血小板减少伴免疫缺陷综合　征１例临床表型及基因突变分析［Ｊ］．四川生理科学杂志，　２０１４，３６（４）：１６８—１７１．　［２］　赵晓东．Ｗｉｓｋｏｔｔ—Ａｌｄｒｉｃｈ综合征研究进展［Ｊ］．中华实用　儿科临床杂志，２０１２，２７（２１）：１６２１—１６２４．　［３］　王秋菊，沈亦平，邬玲仟，等．遗传变异分类标准与指南　［Ｊ］．中国科学生命科学，２０１７，４７（６）：１－７．　［４］　彭方，农光民，蒋敏，等．Ｗｉｓｋｏｔｔ．Ａｌｄｒｉｃｈ综合征临床特　点与基因测序分析［Ｊ］．中华实用儿科临床杂志，２０１４，　２９（９）：６７５·６７９．　［５］　Ｍａｓｓａａｄ　ＭＪ，Ｒａｍｅｓｈ　Ｎ，Ｇｅｈａ　ＲＳ．Ｗｉ　ｓｋｏｔｔ—Ａｌｄｒｉｃｈ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ａ　ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　ｒｅｖｉｅｗ［Ｊ］．Ａｎｎ　Ｎ　Ｙ　Ａｃａｄ　Ｓｃｉ，　２０１３，１２８５：２６－４３．　［６］　Ｃａｎｄｏｔｔｉ　Ｆ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｓ　ａｎｄ　ｐａｔｈ０ｐｈｙｓｉ０ｌｏｇｉｃａｌ　ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｗｉｓｋｏｔｔ·Ａｌｄｒｉｃｈ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ［Ｊ］．Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１８，３８（１）：１３－２７．　［７］　赵惠君．Ｗｉｓｋｏｔｔ．Ａｌｄｒｉｃｈ综合征诊断治疗进展［Ｊ］．中华　实用儿科Ｉ临床杂志，２０１６，３１（１５）：１１２９—１１３２．　［８］　Ｋｕｚｎｅｔｓｏｖ　ＮＶ，Ａｌｍｕｚｚａｉｎｉ　Ｂ，Ｋｒｉｔｉｋｏｕ　ＪＳ，ｅｔ　ａ１．Ｎｕｃｌｅａｒ　Ｗｉｓｋｏｔｔ．．Ａｌｄｒｉｃｈ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ＣＯ．－ｒｅｇｕｌａｔｅｓ　Ｔ　ｃｅｌｌ　ｆａｃｔｏｒ　
    《发育医学电子杂志》２０１８年１月第６卷第１期ＪＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔＭｅｄ，Ｊａｎ　２０１８，Ｖｏ１．６，Ｎｏ．１　·３９·　１一ｍｅｄｉａｔｅｄ　ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ　ｉｎ　Ｔ　ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｇｅｎｏｍｅ　Ｍｅｄ，　２０１７，９（１）：９１．　１　９　ｊ　Ｋｕｍａｒ　Ｓ，ｘｕ　Ｊ，Ｐｅｒｋｉｎｓ　Ｃ，ｅｔ　ａ１．Ｃｄｃ４２　ｒｅｇｕｌａｔｅｓ　ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ　ｍｉｇｒａｔｉｏｎ　ｖｉａ　ｃｒｏｓｓｔａｌｋ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ＷＡＳｐ，ＣＤ　１　１　ｂ，ａｎｄ　ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅｓ【Ｊ　Ｊ．Ｂｌｏｏｄ，２０１２，１２０（１７）：３５６３－３５７４．　１　１０　Ｊ　Ｒｅｃｈｅｒ　Ｍ，Ｂｕｒｎｓ　ＳＯ，ｄｅ　ｌａ　Ｆｕｅｎｔｅ　ＭＡ．ｅｔ　ａ１．Ｂ　ｃｅｌ１．　ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ　ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｗｉｓｋｏｔｔ－Ａｌｄｒｉｃｈ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ　ｐｒｏｔｅｉｎ　（ＷＡＳｐ）ｃａｕｓｅｓ　ｓｅｖｅｒｅ　ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ　Ｂ·ｃｅｌｌ　ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ　ｉｎ　ｍｉｃｅ［Ｊ　Ｊ．Ｂｌｏｏｄ，２０１２，１　１９（１２）：２８１９—　２８２８．　１　１　１　ｊ　Ｃａｌｖｅｚ　Ｒ，Ｌａｆｏｕｒｅｓｓｅ　Ｆ＇Ｄｅ　Ｍｅｅｓｔｅｒ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　Ｗｉｓｋｏｔｔ—　Ａｌｄｒｉｃｈ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｐｅｒｍｉｔｓ　ａｓｓｅｍｂｌｙ　ｏｆ　ａ　ｆｏｃｕｓｅｄ　ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ　ｓｙｎａｐｓｅ　ｅｎａｂｌｉｎｇ　ｓｕｓｔａｉｎｅｄ　Ｔ－ｃｅｌｌ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｌ　Ｊ　ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ，２０１１，９６（１０）：１４１５—１４２３．　［１２］赵宁，张春花．Ｂ．脲基丙酸酶缺陷症的研究进展［Ｊ］．　发育医学电子杂志，２０１７，５（２）：１１４．１１７．　［１３］朱晶文，张雪峰．Ｃｒｉｇｌｅｒ－Ｎａｊｊａｒ综合征Ⅱ型１例［Ｊ］．发　育医学电子杂志，２０１７，５（２）：１１２．１１３．　［１４］Ｂｕｃｈｂｉｎｄｅｒ　Ｄ，Ｎｕｇｅｎｔ　ＤＪ，Ｆｉｌｌｉｐｏｖｉｃｈ　ＡＨ．Ｗｉｓｋｏｔｔ－Ａｌｄｒｉｃｈ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，ｃｕｒｒｅｎｔ　ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ，ａｎｄ　ｅｍｅｒｇｉｎｇ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ　ｌ　Ｊ　ｊ．Ａｐｐｌ　Ｃｌｉｎ　Ｇｅｎｅｔ，２０１４，７：５５—６６．　１　１５　ｊ　Ｙｏｓｈｉｍｉ　Ａ，Ｋａｍａｃｈｉ　Ｙ，Ｉｍａｉ　Ｋ，ｅｔ　ａ１．Ｗｉｓｋｏｔｔ－Ａｌｄｒｉｃｈ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ　ｐｒｅｓｅｎｔｉｎｇ　ｗｉｔｈ　ａ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｐｉｃｔｕｒｅ　ｍｉｍｉｃｋｉｎｇ　ｊｕｖｅｎｉｌｅ　ｍｙｅｌｏｍｏｎｏｃｙｔｉｃ　ｌｅｕｋａｅｍｉａ［Ｊ］．Ｐｅｄｉａｔｒ　Ｂｌｏｏｄ　Ｃａｎｃｅｒ，２０１３，６Ｏ（５）：８３６—８４１．　［１６］王敏，屈丽君，汪俭．Ｗｉｓｋｏｔｔ．Ａｌｒｄｉｃｈ综合征２例临床特　征和基因分析［Ｊ］．临床荟萃，２０１５，３Ｏ（８）：９２４．９２７．　１　１７　ｊ　Ａｌｂｅｒｔ　ＭＨ，Ｂｉｔｔｎｅｒ　ＴＣ，Ｎｏｎｏｙａｍａ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ｘ—ｌｉｎｋｅｄ　ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ（ＸＬＴ）ｄｕｅ　ｔｏ　ＷＡＳ　ｍｕｔａｔｉｏｎｓ：ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ，ｌｏｎｇ—ｔｅｒｍ　ｏｕｔｃｏｍｅ，ａｎｄ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｐｔｉｏｎｓ［Ｊ］．　Ｂｌｏｏｄ，２０１０，ｌ１５（１６）：３２３１－３２３８．　１　８］Ｍａｈｌａｏｕｉ　Ｎ，Ｐｅｌｌｉｅｒ　Ｉ，Ｍｉｇｎｏｔ　Ｃ，ｅｔ　ａ１．Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ　ａｎｄ　ｏｕｔｃｏｍｅ　ｏｆ　ｅａｒｌｙ－ｏｎｓｅｔ，ｓｅｖｅｒｅ　ｆｏｒｍｓ　ｏｆ　Ｗｉｓｋｏｔｔ－Ａｌｄｒｉｃｈ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２０１３，１２１（９）：１５１０－１５１６．　１　１　９　ｊ　Ｓｙｒｉｇｏｓ　ＫＮ，Ｍａｋｒｉｌｉａ　Ｎ，Ｎｅｉｄｈａｒｔ　Ｊ，ｅｔ　ａ１．Ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ　ｓｕｒｖｉｖａｌ　ａｆｔｅｒ　ｓｐｌｅｎｅｃｔｏｍｙ　ｉｎ　Ｗｉｓｋｏｔｔ—Ａｌｄｒｉｃｈ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ａ　ｃａｓｅ　ｒｅｐｏｒｔ　ｌ　Ｊ　Ｊ．Ｉｔａｌ　Ｊ　Ｐｅｄｉａｔｒ，２０１１，３７：４２．　［２０］　Ｍｏｒａｔｔｏ　Ｄ，Ｇｉｌｉａｎｉ　Ｓ，Ｂｏｎｆｉｍ　Ｃ，ｅｔ　ａ１．Ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ　ｏｕｔｃｏｍｅ　ａｎｄ　ｌｉｎｅａｇｅ—ｓｐｅｃｉｆｉｃ　ｃｈｉｍｅｒｉｓｍ　ｉｎ　１　９４　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　Ｗｉｓｋｏｔｔ—Ａｌｄｒｉｃｈ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ　ｔｒｅａｔｅｄ　ｂｙ　ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ　ｃｅｌｌ　ｔｒａｎｓＤｌａｎｔａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｐｅｒｉｏｄ　１　９８０—２００９：ａｎ　ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ　ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２０１ｌ，ｌ１８（６）：ｌ６７５－１６８４．　［２１］　Ｓｔｅｐｅｎｓｋｙ　Ｐ，Ｋｒａｕｓｓ　Ａ，Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ　Ｇ，ｅｔ　ａ１．Ｉｍｐａｃｔ　ｏｆ　ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ　ｏｎ　ｏｕｔｃｏｍｅ　ｏｆ　ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌ　ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ　ｆｏｒ　ｗｉｓｋｏｔｔ－Ａｌｄｒｉｃｈ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ［Ｊ］．Ｊ　Ｐｅｄｉａｒｔ　Ｈｅｍａｔｏｌ　Ｏｎｃｏｌ，２０１３，３５（６）：ｅ２３４－２３８．　［２２］　Ｂｏｚｔｕｇ　Ｋ，Ｓｃｈｍｉｄｔ　Ｍ，Ｓｃｈｗａｒｚｅｒ　Ａ，ｅｔ　ａ１．Ｓｔｅｍ－ｃｅｌｌ　ｇｅｎｅ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　Ｗｉｓｋｏｔｔ—Ａｌｄｒｉｃｈ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ［Ｊ］．Ｎ　Ｅｎｇｌ　Ｊ　Ｍｅｄ，２０１０，３６３（２０）：１９１８—１９２７．　［２３］　Ｍｏｒｉｏ　Ｌ　Ａｔｓｕｔａ　Ｔｏｍｉｚａｗａ　Ｄ，ｅｔ　ａ１．Ｏｕｔｃｏｍｅ　ｏｆ　ｕｎｒｅｌａｔｅｄ　ｕｍｂｉｌｉｃａｌ　ｃｏｒｄ　ｂｌｏｏｄ　ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉＯｎ　ｉｎ　８８　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｐｒｉｍａｒｙ　ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ　ｉｎ　Ｊａｐａｎ［Ｊ］．Ｂｒ　Ｊ　Ｈａｅｍａｔｏｌ，　２０１Ｉ，１５４（３）：３６３－３７２．　［２４］　王亮，赵同标．ｃＲＩＳＰＲ／ｃａｓ９的原理及其在疾病治疗中的　研究进展［Ｊ］．发育医学电子杂志，２０１７，５（１）：３５．４４．　［２５］　Ｒｏｇｅｒｓ　ＧＬ，Ｃａｎｎｏｎ　ＰＭ．Ｇｅｎｅ　ｔｈｅｒａｐｙ　ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ　ｔｏ　ｈｕｍａｎ　ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ　ｖｉｒｕｓ　ａｎｄ　ｏｔｈｅｒ　ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ　ｄｉｓｅａｓｅｓ『Ｊ］．　Ｈｅｍａｔｏｌ　Ｏｎｃｏｌ　Ｃｌｉｎ　Ｎｏｒｔｈ　Ａｍ，２０１７，３１（５）：８８３．８９５．　［２６］　Ａｉｕｔｉ　Ａ，Ｂｉａｓｃｏ　Ｌ，Ｓｃａｒａｍｕｚｚａ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ｌｅｎｔｉｖｉｒａｌ　ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌ　ｇｅｎｅ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　Ｗｉｓｋｏｔｔ—Ａ１ｒｄｉｃｈ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ［Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０ｌ３，３４１（６１４８）：　１２３３ｌ５１．　［２７］　张韬，杨亚东，方向东．应用于精准医学研究的转录组可　变剪接分析［Ｊ］．发育医学电子杂志，２０１６，４（２）：７８—８４．　［２８］　Ｂｒａｕｎ　ＣＪ，Ｂｏｚｔｕｇ　Ｋ，Ｐａｒｕｚｙｎｓｋｉ　Ａ，ｅｔ　ａ１．Ｇｅｎｅ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｆｏｒ　Ｗｉｓｋｏｔｔ－Ａｌｄｒｉｃｈ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ－－·－ｌｏｎｇ··ｔｅｒｍ　ｅｆｉｆｃａｃｙ　ａｎｄ　ｇｅｎｏｔｏｘｉｃｉｔｙ　ｌ　Ｊ　ｊ．Ｓｃｉ　Ｔｒａｎｓｌ　Ｍｅｄ，２０１４，６（２２７）：２２７—２３３．　［２９］　周祚，蒋馥蔓，王子莲．胎儿单基因遗传病的无创检测　技术研究进展［Ｊ］．中国产前诊断杂志（电子版），２０１７，　９（２）：１—５．　（收稿日期：　２０１７－１２．０１）　（本文编辑：　李醒李磊）　

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